Новости
Ученые выяснили, что непродолжительная дремота в дневное время может предотвратить сердечно-сосудистые болезни, если практиковать ее пару раз в неделю.
Дневной сон часто исследуется в контексте эффективности труда: показано, что короткая дрема снижает сонливость и улучшает состояние работников. В более ранних работах, посвященных связям между дневным сном и сердечно-сосудистыми заболеваниями выяснили, что короткий сон днем снижает смертность от этих болезней.
Однако, впоследствии были получены данные о том, что дневная дремота, напротив, приводит к увеличению риска заболеваний сердца и сосудов. Недавний метаанализ, сопоставивший 11 проспективных исследований, пояснил, что дело могло быть в длительности сна. График зависимости риска болезни от продолжительности дневного сна носит «J-образную» форму. Отсутствие сна дает риск больший, чем короткий (до 30 минут) сон, снижающий риск. А вот сон дольше получаса вновь заставляет риск расти.
Но большинство исследований сравнивало только наличие или отсутствие сна днем, или только его продолжительность, но не то, как часто люди спят днем. Кроме того, как правило рассматривалась лишь смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, а влияние дремоты на нефатальные сердечно-сосудистые заболевания изучено гораздо хуже. Во многих работах не учтены факторы нарушений сна и независимые условия.
В новом исследовании, которое опубликовано в журнале Heart, ученые рассматривают связь между регулярностью сна, его средней продолжительностью и риском заболеваемости как смертельными, так и нефатальными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Выборка состоит из 3462 человек, средний возраст 57,1 лет, не имевших в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний.
За время наблюдения (в среднем 5,3 года) у участников развилось 155 случаев сердечно-сосудистых заболеваний, как смертельных, так и нефатальных. Риск был на 48% ниже у тех, кто дремал один-два раза в неделю, по сравнению с теми, кто не спал вовсе. При учете дополнительных факторов (возраст, пол, образование, курение, сидячий образ жизни, индекс массы тела, продолжительность сна в ночное время и такие первичные факторы риска заболеваний сердца, как гипертония, диабет и дислипидемия) увеличение, связанное с ежедневным дневным сном и которое было видно на выборке без учета дополнительных факторов, было менее значительным.
Кроме того, не было обнаружено никакой связи между продолжительностью сна и повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Для людей старше 65 лет дневной сон был менее полезен, однако, здесь может сказываться также влияние сторонних факторов. Пожилые люди чаще склонны случайно задремывать, что может быть косвенным признаком нездоровья, а также их день реже подчинен рабочему графику, так что они могут спать дольше.
Результаты работы вряд ли можно интерпретировать как однозначное «да» дневному сну, однако определенно можно говорить о том, что периодически вздремнуть полезнее для сердца, чем полное воздержание от дремоты днем.
Еще один момент связан с качеством ночного сна. Редкая дрема днем связана с меньшим количеством заболеваний сердца только если ночной сон составляет не менее 6 часов в сутки. Данные работы согласуются с результатами более раннего исследования, которое отмечало, что длинный дневной сон увеличивал риск смерти от всех причин — но только у тех, чей ночной сон был достаточно долгим. При коротком ночном сне длительный дневной сон просто восполнял нехватку сна в обычное время.
Ученые отмечают, что механизм фиксации времени, продолжительности и причин дневного сна несовершенны, и это ограничивает применение результатов таких исследований. В работах, посвященных сну, важно стремиться учесть такие факторы, как его запланированность или спонтанность, регулярность, является ли он признаком нездоровья или недостатка ночного сна. Кроме того, ограничения накладываются отсутствием адекватного объективного метода оценки дремоты. Полисомнография, общепринятый метод для оценки продолжительности и стадий ночного сна, нецелесообразна для измерения дневного сна в популяционных исследованиях.
Актиография, используемая для оценки активности сна и бодрствования в течение 24 часов надежна для прогнозирования общего времени сна, эффективности сна и задержки сна. Но она недостаточно способна отличать дремоту от неактивного бодрствования, особенно у людей, ведущих сидячий образ жизни. Существует острая необходимость в разработке действенной и выполнимой меры, оценивающей дремоту, что позволит полноценно оценить риски для здоровья.
Мужчины, страдающие эректильной дисфункцией (ЭД), впоследствии могут столкнуться с еще большей проблемой, так как она может говорить о повышенном риске инсульта или инфаркта. К такому выводу пришли американские ученые, изучив данные более 150000 мужчин. Они опубликовали результаты исследования в Journal of Sexual Medicine.
Как показало исследование, по сравнению с мужчинами без симптомов импотенции, у мужчин с ЭД на 59% выше риск развития ишемической болезни сердца или атеросклероза, на 37% выше риск развития инсульта и на 33% выше риск умереть от любой причины.
«Эректильная дисфункция может развиваться за годы до того, как у мужчины появятся другие признаки или симптомы сердечно-сосудистых событий», - говорит доктор Рон Бланкштейн (Ron Blankstein), автор работы, из Гарвардской медицинской школы.
Эректильной дисфункцией считается неспособность к эрекции, достаточной для секса. Помимо сердечно-сосудистых заболеваний, существует множество факторов, которые могут повлиять на эрекцию: стресс, тревожное расстройство, нарушения сна, курение, употребление алкоголя, а также некоторые лекарства, такие как бета-адреноблокаторы, препараты от артериального давления, антидепрессанты и антигистаминные препараты.
Как говорит доктор Бланкштейн, периодически возникающая эректильная дисфункция еще не является признаком импотенции, но если мужчина чувствует, что его сексуальные возможности значительно хуже, чем в прошлые годы, то настало время побеспокоиться.
«Во многих случаях это может быть первым предупреждающим признаком сердечно-сосудистого заболевания. Таким образом, если эректильная дисфункция регулярно повторяется, мужчине следует обратить на это внимание, так как, возможно, это свидетельствует о сердечном заболевании», - говорит Бланкштейн.
По его словам, именно мужской половой орган является хорошим индикатором будущих нарушений кровообращения. «Артерия полового члена имеет относительно небольшой диаметр, а именно небольшие кровеносные сосуды демонстрируют первые признаки заболевания. Они становятся не способными расширяться и обеспечивать достаточный приток крови», - говорит Бланкштейн.
Чтобы понять, не является ли сердечное заболевание фактором, лежащим в основе ЭД, Бланкштейн рекомендует обратиться к врачу, особенно обратить внимание на ненормальный уровень сахара в крови, что может быть признаком диабета, высокий уровень холестерина и артериального давления, а также провести сканирование на кальциноз коронарной артерии, чтобы найти кальцинированные бляшки в артериях сердца. Он советует также бросить курить, так как курение является фактором риска, как для заболеваний сердца, так и для эректильной дисфункции. Помимо этого, он рекомендует физические упражнения и снижение веса при избыточном весе, а также попробовать придерживаться средиземноморской диеты.
Японские молекулярные биологи исследовали белок-транспортер на поверхности гемофильной палочки — известного возбудителя пневмонии — и выяснили, что этот белок способен выкачивать из клетки бактерии самые разные антибиотики, то есть является предвестником широкой лекарственной устойчивости. В то же время гемофильная палочка бессильна против желчных кислот — то есть у нее нет приспособлений для жизни в кишечнике. Значит, широкая устойчивость к антибиотикам возникла задолго до того, как бактерии поселились в организме человека. Работа опубликована в журнале Communications Biology.
У грамотрицательных бактерий (с утолщенной клеточной стенкой) есть несколько способов уклониться от атаки антибиотиков: можно не впускать их внутрь клетки, заблокировать их работу или изменить течение тех внутриклеточных реакций, на которые они нацелены. Но широкая лекарственная устойчивость, при которой на клетку не действуют сразу несколько классов антибиотиков, возможна только в одном случае: если бактерия производит насос, который откачивает все подозрительные молекулы из клетки.
Мартин Цвама (Martijn Zwama) и его коллеги из Университета Осаки исследовали белковый насос у грамотрицательной бактерии Haemophilus influenzae — бактерию, которую описали когда-то как возбудитель гриппа, хотя позже выяснилось, что вызывает она только пневмонию. Сама по себе гемофильная палочка не обладает широкой лекарственной устойчивостью и обычно поддается терапии антибиотиками из группы ?-лактамов (к которым, в частности, относится пенициллин). Тем не менее, на поверхности клеток этой бактерии исследователи обнаружили насос AcrB-Hi, способный выкачивать антибиотики из клетки.
Ученые сравнили ArcB-Hi с другим белковым транспортером — ArcB-Ec — который хорошо изучен у кишечной палочки Escherichia coli. Оказалось, что по аминокислотному составу они похожи примерно на треть. Затем исследователи взяли последовательности еще 393 аналогичных белков у грамотрицательных бактерий и построили филогенетическое дерево. Оказалось, что насосы у гемофильной и кишечной палочек крайне далеки друг от друга, и насос кишечной палочки эволюционно самый молодой.
Тем не менее, по свойствам два белка-транспортера оказались похожи. ArcB-Ec не специфичен и позволяет выбрасывать из клетки самые разные вещества — не только антибиотики, но также красители, детергенты и желчные кислоты. ArcB-Hi тоже смог избавить клетку от антибиотиков и красителей, правда, с меньшей эффективностью. А вот против солей желчных кислот насос гемофильной палочки оказался бессилен.
Таким образом, ученые обнаружили, что широкая лекарственная устойчивость появилась еще у общего предка гемофильной и кишечной палочек. Тем не менее, древние белки-транспортеры неспособны справиться с желчными кислотами, которые постоянно присутствуют в кишечнике человека. Это значит, что множественная устойчивость появилась до того, как бактерии поселились в нашем организме, а использование антибиотиков лишь ускорило ее распространение.
Зачем бактериям понадобился насос ArcB в отсутствие антибиотиков, исследователям пока неизвестно. Они предполагают, что у него могла быть другая физиологическая роль: например, он мог помогать выбрасывать из клетки сигнальные молекулы, с помощью которых бактерии регулируют жизнедеятельность своих соседей.Устойчивость бактерий к антибиотикам распространяется очень быстро, быстрее, чем новые антибиотики появляются на рынке. Например, на то, чтобы добраться из Индии в Арктику, гену устойчивости к карбапенемам — группе антибиотиков последнего поколения — понадобилось всего несколько лет.
Комиссия правительства по законопроектной деятельности поддержала законопроект, который дает право регионам создавать медицинские вытрезвители. Об этом говорится в одобренном комиссией проекте официального отзыва кабинета министров, копия которого имеется в распоряжении ТАСС.
В документе отмечается, что правительство РФ поддерживает необходимость правового регулирования вопросов, связанных с организацией специализированных учреждений для оказания помощи лицам, находящимся в состоянии опьянения. "Вместе с тем в законопроекте требуется уточнить правовой статус специализированных учреждений как немедицинских организаций, правовые основания для направления в них лиц, находящихся в состоянии опьянения, и содержания в них таких лиц, а также определить виды помощи, которая будет оказываться в специализированных учреждениях", - говорится в проекте отзыва.
Кроме того, в правительстве отмечают, что законопроект должен содержать нормы, определяющие источники и порядок исполнения новых видов расходных обязательств, так как предусмотренное инициативой закрепление за органами власти субъектов РФ и органами местного самоуправления новых полномочий может потребовать дополнительных расходов соответствующих бюджетов.
Также, как полагают в кабмине, излишними являются предлагаемые изменения, касающиеся дачи информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство. Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в РФ" в настоящее время уже допускает медицинское вмешательство без согласия гражданина, если оно необходимо по экстренным показаниям для устранения угрозы жизни пациента или если его состояние не позволяет выразить свою волю. Это положение охватывает в том числе и лиц, находящихся в состоянии опьянения.
"Правительством Российской Федерации законопроект поддерживается с учетом замечаний", - отмечается в проекте заключения кабмина.
История вопроса
Вытрезвители в России не существуют на федеральном уровне с 2011 года. МВД, в ведении которого они находились, было лишено соответствующих полномочий. Вместе с тем, по данным правоохранительных органов, упразднение медицинских вытрезвителей крайне негативно сказалось на общей криминогенной ситуации. В России отмечался существенный рост числа преступлений, совершенных лицами в состоянии опьянения, а также преступлений, которые совершались в отношении лиц, оказавшихся в беспомощном состоянии из-за алкогольного опьянения.
В связи с остротой сложившейся ситуации в ряде субъектов РФ началось создание специализированных муниципальных и региональных учреждений по оказанию помощи гражданам, находящимся в общественных местах в состоянии опьянения и утратившим способность самостоятельно передвигаться или ориентироваться в окружающей обстановке.
Члены Совета Федерации совместно с депутатами Госдумы 14 мая внесли в нижнюю палату парламента законопроект, дающий право регионам на создание медицинских вытрезвителей. Речь идет о создании таких учреждений в регионах на базе муниципально-частного партнерства: в таком случае может появиться возможность взимать плату за услуги с людей, попавших в вытрезвители.
По словам главы комитета Совета Федерации по социальной политике Валерия Рязанского, который является одним из авторов законопроекта, в ряде субъектов (на конец апреля было известно о 20 регионах) уже есть медвытрезвители, но процесс их организации по инициативе региональных и муниципальных властей находится вне рамок законодательства.
В начале июля стало известно, что Счетная палата РФ не поддержала законопроект, так как в документе нет информации о нагрузке на бюджеты субъектов, которая может возникнуть после реализации предлагаемых проектом изменений.
По данным исследования, проведённого учёными из Стэнфордского университета (Stanford University) и Калифорнийского университета в Сан-Франциско (University of California, San Francisco), временное отключение одного белка в клетках может защитить нас от простуды и других вирусных заболеваний.
Результаты были получены на культурах как мышиных клеток, так и человеческих.
«Наши бабушки всегда спрашивали: „Если ты такой умный, то почему не придумал лекарство от простуды?“ — Говорит Джан Каретт (Jan Carette), доцент кафедры микробиологии и иммунологии. — Теперь у нас есть новый способ её лечения».
Простуда, или инфекции верхних дыхательных путей, не связанные с гриппом, по большей части, заставляет нас болеть в течение недели. Это самое распространённое инфекционное заболевание в мире. По крайней мере половина всех простудных заболеваний вызвана риновирусными инфекциями. Существует около 160 известных типов риновируса, что позволяет объяснить, почему, переболев простудой, можно заболеть ею ещё и месяцем позже. Ещё хуже то, что риновирусы подвержены сильным мутациям, и, как следствие, быстро развивают устойчивость к лекарствам, а также избегают иммунного ответа, связанного с предыдущим воздействием или вакцинацией.
В исследовании, опубликованном в Nature Microbiology, Каретт и его коллеги нашли способ остановить размножение различных энтеровирусов, включая риновирусы, в культурах человеческих и мышиных клеток. Они добились этого, выведя в клетках из строя белок, необходимый для размножения энтеровирусов.
Один из самых известных и опасных энтеровирусов — вирус полиомиелита. До появления эффективной вакцины в 1950-х он ежегодно приводил к параличу и смерти многих тысяч детей. Другой тип энтеровируса, EV-D68, с 2014 года был причиной загадочных двухлетних вспышек полиомиелитоподобного заболевания, острого вялого миелита. Другие энтеровирусы могут вызвать энцефалит и миокардит — воспаление мозга и сердца соответственно.
Как и все вирусы, энтеровирусы свободно распространяются. Чтобы размножаться, они используют белки заражаемых ими клеток.
Чтобы увидеть, какие белки в человеческих клетках имеют решающее значение для способности энтеровирусов к размножению, исследователи использовали общегеномный скрининг, разработанный в лаборатории Каретта. Они культивировали человеческие клетки, подверженные инфицированию энтеровирусами. Затем учёные редактировали гены, чтобы отключить один из них в каждой клетке. Полученная в результате этого культура содержала клетки с отсутствующими генами.
Учёные заразили созданную ими культуру риновирусом RV-C15, усугубляющим астму у детей, а потом вирусом EV-D68, связанным с острым вялым миелитом. В каждом случае некоторым клеткам удавалось выжить после инфекции и размножиться в колониях. Учёные определили, какие гены в каждой из сохранившихся колоний, были отключены. Хотя RV-C15 и EV-D68 — энтеровирусы, они отличаются друг от друга таксономическими характеристиками и для реализаций стратегий копирования им необходимы различные белки-хозяева. Таким образом, человеческие гены, кодирующие белки, требуемые для того, чтобы вирусы плодились, разные. Но существовала лишь небольшая часть отдельных генов, отсутствие которых подавляло способность обоих вирусов проникать внутрь клеток и размножаться. Особенно выделялся один ген, кодирующий фермент под названием SETD3.
Учёные создали культуру клеток без SETD3 и попытались заразить её несколькими видами энтеровируса EV-D68, полиовируса, тремя различными типами риновируса и двумя разновидностями вируса Коксаки, вызывающего миокардит. Ни один из этих вирусов не мог размножаться в клетках, где был отключён SETD3.
Исследователи отметили тысячекратное снижение показателя репликации вируса в клетках человека, с отсутствующим SETD3, по сравнению с контрольной группой. Инактивирование SETD3 в бронхиальных эпителиальных клетках человека, инфицированных различными риновирусами или EV-D68, стократно снижает редупликацию вирусов.
Генно-модифицированные мыши с полным отсутствием SETD3, дожили до зрелого возраста и сохранили способность к размножению, а также оказались устойчивы к двум различным энтеровирусам, способным вызвать энцефалит, даже когда эти вирусы были введены непосредственно в мозг мышей вскоре после их рождения.
«В отличие от обычных мышей, мыши с отсутствием SETD3 не были поражены вирусом, — говорит Каретт. — Конец пришёл вирусу, а не мыши. Это даёт нам надежду, что мы сможем разработать препарат с широкой противовирусной активностью не только против простуды, но против любых энтеровирусов, не нарушая нормальную работу SETD3 в клетках».
Стоит, однако, помнить, что далеко не всегда, обнадёживающие результаты, работающие в клеточных культурах и на животных моделях, переносимы на человеческий организм.
Хроническое употребление алкоголя поражает все органы и системы. Но особое внимание стоит уделить алкогольным заболеваниям печени, которые включают в себя различные патологические состояния: от простого стеатоза до воспаления, цирроза и алкогольного гепатита [1].
Алкогольная болезнь печени является одним из наиболее распространенных заболеваний печени в Европе и США [3]. Заболевание может быть вызвано хроническим употреблением алкоголя, превышающим определенное суточное количество. Хроническое употребление > 40 г этилового спирта в день (что составляет 375 мл 13 % вина или > 1 литра 5 % пива) в течение длительного периода времени (годы) ассоциировано с высоким риском развития алкогольной болезни печени [4].
По результатам метаанализа, даже хроническое потребление 12–24 г алкоголя в день ассоциировано с повышенным риском развития цирроза печени (поздняя стадия алкогольной болезни печени), по сравнению с риском для людей, не употребляющих алкоголь [4]. Несомненно, вероятность развития цирроза печени зависит от продолжительности употребления алкоголя [1].
Алкогольная болезнь печени начинается с алкогольной жировой дистрофии, для которой характерен стеатоз печени — накопление триглицеридов в гепатоцитах. У некоторых людей прогрессирует воспаление печени, повреждение гепатоцитов и их увеличение, которое гистологически определяется как алкогольный стеатогепатит (АСГ) [2].
АСГ может развиваться медленно, с постоянным хроническим повреждением печени и воспалением, в конечном итоге приводящим к прогрессирующему фиброзу и циррозу. Впоследствии это может привести к развитию гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). В дополнение к этому, у людей с АБП (с циррозом или без него) с быстро прогрессирующим АСГ может наблюдаться алкогольный гепатит, который ассоциирован с плохим прогнозом для пациента [2].
.
Факторы риска
Существует взаимосвязь между количеством потребляемого алкоголя и риском развития АБП [5]. У большинства (90–100 %) хронических алкоголиков развивается алкогольная жировая дистрофия печени. У 10–20 % хронических алкоголиков развивается прогрессирующая АБП [2].
Среди факторов риска генетическая предрасположенность имеет наибольшее значение [6]. Женщины подвержены большему риску, чем мужчины. АБП у женщин развивается быстрее и при употреблении более низких доз алкоголя [7]. Наличие таких заболеваний печени, как вирусный гепатит B [9] или C [10], наследственный гемохроматоз [11], дефицит α1-антитрипсина [8] и неалкогольный стеатогепатит [12], ассоциировано с повышенным риском развития АБП. Люди с избыточным весом более склонны к токсическому воздействию алкоголя на печень [13]. Прием определенных лекарств или витаминов (парацетамола, изониазида, метотрексата, β-каротина) в сочетании с алкоголем способствует повреждению печени [14]. Курение увеличивает риск развития АБП в три раза [15].
Патофизиологические механизмы
В развитие алкогольной жировой дистрофии печени вносят вклад метаболические изменения, эпигенетические изменения, окислительный стресс и воспаление. Перечисленные факторы воздействуют в первую очередь на гепатоциты и звездчатые клетки печени [2].
Генетика
Среди генов, влияющих на чувствительность организма к хроническому употреблению алкоголя, гены модификаторов нейротрансмиссии (ГАМК) и модификаторов метаболизма алкоголя [17].
Отмечена роль полиморфизмов генов, которые [18]:
• кодируют медиаторы воспаления — фактор некроза опухоли (TNF) и антагонист рецептора IL-1;
• участвуют в ответе на действие эндотоксина — рецептор CD14 и CTLA4;
• участвуют в окислительном стрессе — глутатион-S-трансфераза и марганцевая супероксиддисмутаза.
Ацетальдегид и окислительный стресс
Алкоголь в гепатоцитах окисляется алкогольдегидрогеназой до ацетальдегида, который затем метаболизируется до ацетата. Цитохром P450 2E1 (CYP2E1) — фермент, присутствующий в эндоплазматической сети и митохондриях гепатоцитов, метаболизирует алкоголь до ацетальдегида в присутствии кислорода и НАДФ. Такой метаболизм алкоголя является альтернативным, и этот путь запускается при хроническом злоупотреблении алкоголем (рис. 3) [2].
.
Ацетальдегид является токсичным и канцерогенным, связывается с белками, что приводит к структурным и функциональным изменениям митохондрий и микротрубочек и индуцирует образование неоантигенов [19]. Структурные изменения митохондрий приводят к снижению образования АТФ в дыхательной цепи, выработке активных форм кислорода (АФК) и окислительному стрессу, а также снижению активности ацетальдегиддегидрогеназы [16].
Эпигенетика
Эпигенетические изменения включают ацетилирование и фосфорилирование, а также гипометилирование ДНК и изменения микроРНК [2].
Алкоголь модулирует ацетилирование гистона H3 посредством индукции активности гистонацетилтрансферазы и ингибирования гистондеацетилазы [20]. Происходит снижение экспрессии Sirtuin 1 в гепатоцитах, что приводит к усиленной регуляции стерол-регуляторного элемента, связывающего фактор транскрипции 1 (SREBP1), и последующему снижению метаболизма липидов в печени, что ведет к ожирению печени [21]. Связанная с алкоголем эпигенетическая регуляция также изменяет функции иммунных клеток. У макрофагов повышается активность гистондеацетилазы 11, регулятора IL-10, и это способствует снижению продукции противовоспалительного цитокина IL-10 [22].
Стеатоз печени
Первым патофизиологическим ответом на хроническое употребление алкоголя является накопление жира (в основном триглицеридов, фосфолипидов и сложных эфиров холестерина) в гепатоцитах (стеатоз печени), что может привести к алкогольной жировой дистрофии печени. Потребление алкоголя может вызывать накопление жира в печени при помощи нескольких механизмов [2]:
1. Потребление алкоголя повышает отношение восстановленного НАД к окисленному НАД (НАДН/НАД+) в гепатоцитах, что препятствует β-окислению жирных кислот в митохондриях и приводит к стеатозу.
2. Потребление алкоголя может усиливать экспрессию в клетках печени SREBP-1c — транскрипционного фактора, который стимулирует экспрессию липогенных генов, что приводит к увеличению синтеза жирных кислот.
3. Алкоголь инактивирует рецептор-α, активируемый пролифератором пероксисом (PPARα). Это ядерный гормональный рецептор, который усиливает экспрессию многих генов, участвующих в транспорте и окислении свободных жирных кислот.
4. Употребление алкоголя вызывает липолиз и гибель адипоцитов, что приводит к повышению концентрации циркулирующих жирных кислот и их последующему накоплению в печени.
Ингибирование убиквитин-протеасомного пути
Убиквитин-протеасомный путь регулирует переваривание белка в клетке. С помощью данного механизма регулируются многие функции клеток печени, включая контрольные точки клеточного цикла и активацию факторов транскрипции (например, NF-κB и индуцируемый гипоксией фактор 1α — HIF1α). Потеря протеасом или ингибирование этого пути может привести к повреждению клеток, апоптозу и накоплению агрегированных цитокератинов в печени. Экспрессия генов в клетках печени зависит от активации транскрипционного фактора протеасомами. Активация определенных генов может ингибировать воспалительную реакцию печени и реакцию на гипоксическое повреждение [2].
Фиброз и цирроз
Фиброгенез является предпосылкой развития цирроза печени. На более поздних стадиях АБП характеризуется развитием запущенного фиброза, что ассоциировано с ранней смертностью пациентов. Фиброз при AБП отличается накоплением перицеллюлярного и перисинусоидального матрикса. Постоянное употребление алкоголя усугубляет процесс [2].
Алкоголь, ацетальдегид и АФК (рис. 2) могут способствовать фиброгенезу печени, стимулируя иммунные клетки к образованию профиброгенных медиаторов. Алкоголь-опосредованное ингибирование нескольких антифиброзных путей также способствует фиброзу печени. Когда фиброз прогрессирует, печень становится цирротической и состоит преимущественно из соединительной ткани, что приводит к серьезному нарушению печеночного кровотока из-за сужения сосудов в печеночной дольке. В результате могут развиться осложнения: портальная гипертензия, асцит, варикозное расширение вен пищевода, печеночная недостаточность [2].
Пока диабет не удаётся излечивать, но своевременная (то есть как можно более ранняя) и правильная интенсификация лечения может привести к устойчивому качественному гликемическому контролю и существенно задержать проявление осложнений.
В новом исследовании, результаты которого опубликованы в The Lancet, учёные сравнили раннюю терапию диабета 2 типа метформином и комбинированную терапию, сочетающую метформин (metformin) и вилдаглиптин (vildagliptin).
Участники исследования (2001 человек) были случайным образом разделены на группы для получения лечения метформином в дозировке до 1000 мг в сочетании с 50 мг вилдаглиптина дважды в день, только метформином или плацебо. Всем участникам диабет диагностировали в течение последних двух лет, и они все имели уровни гликогемоглобина 48—58 ммоль/моль (6,5—7,5 %). Такой показатель удостоверяет, что они находились на относительно ранних стадиях заболевания. Они ранее не получали лекарственной терапии или употребляли метформин менее месяца до начала исследования.
Терапевтическая неудача, то есть, достижение уровня гликогемоглобина 53 ммоль/моль или выше, при двух последовательных визитах исследователей (они проводились каждые 3 месяца), наблюдалась в 62,3 % случаев в группе, где пациенты принимали только метформин, по сравнению с 43,6 % в группе с комбинированным применением препаратов.
В монотерапевтической группе среднее время достижения терапевтической неудачи составило 36,1 месяцев, а в комбинированной — 61,9 месяца. Это можно приравнять к снижению риска при комбинированном лечении в сравнении с монотерапией на 49 %.
«Можно выиграть терапевтическое окно продолжительностью два года», — сказал журналистам Дэвид Маттьюз (David Matthews) из Оксфордского университета (University of Oxford).
Пациенты, потерпевшие терапевтическую неудачу, продолжали лечение без контроля плацебо метформином и вилдаглиптином до следующей точки терапевтической неудачи, заключающейся в необходимости начала приёма инсулина. Если требовалось другое лекарство, не инсулин, пациенты выбывали из исследования.
Важно отметить, что пациенты, проходившие комбинированную терапию на первом этапе исследования, также показали лучшие результаты на втором этапе. У тех, кто начал монотерапию метформином, наблюдался более быстрый переход к инсулиновой зависимости (вторичная терапевтическая неудача), несмотря на добавление вилдаглиптина после прохождения первого этапа терапевтической неудачи.
Выигрывают ли пациенты в долгосрочной перспективе от получения более интенсивной терапии с самого начала — это, по словам Маттьюза, «серьёзный вопрос для диабетиков».
У тех, кто принимал вилдаглиптин с самого начала, наблюдалось значительное замедление, на 26 %, наступления второго этапа терапевтической неудачи.
Предварительное лечение вилдаглиптином не привело к увеличению веса по сравнению с лечением исключительно метформином, и показатели гипогликемии в обеих группах были одинаковы.
Несмотря на то, что исследование не было направлено на оценку последствий для сердечно-сосудистой системы, исследователи обнаружили некоторые свидетельства задержки первого выявления макрососудистого события в группе с предварительной комбинированной терапией, из чего следует, что более интенсивный гликемический контроль привёл к снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Тем не менее, данный вывод был основан на очень небольшом количестве случаев — 2,4 % в группе с комбинированной терапией и 3,3 % в группе, принимавшей только метформин.
Соавтор исследования, Стефано Дель Прато (Stefano Del Prato) из Пизанского университета (итал. Università di Pisa), подчеркнул, что анализ результатов макрососудистых результатов носит чисто зондирующий характер и требует специального исследования для воспроизведения полученных данных. Однако он назвал отмеченные результаты интригующими, учитывая, что участники исследования с ранней стадией диабета сильно отличаются от групп населения повышенного риска, представители которых продемонстрировали кардиозащитную пользу препаратов от диабета.
Дель Прато отметил также, что помимо вилдаглиптина и метформина существует множество других комбинаций препаратов первой линии. «Мы считаем, — сказал он, — Что данное исследование открывает новую эру изучения потенциальной выгоды комбинирования различных препаратов для людей с диабетом 2 типа».
