Новости
В последнее время перспектива назначения кетогенной диеты в терапии ожирения и диабета 2 типа привлекает большое внимание. Но энтузиазм опережает доказательства. Соблазн рекомендовать потенциально новый подход к заболеваниям, трудно поддающимся лечению, очень велик, но необходимо взвешивать риски и потенциальные преимущества диеты, чтобы не принести вреда пациентам.
Кетодиета стала популярной вслед за другими низкоуглеводными диетами, такими как диеты Палео и Аткинса. Приверженцам кетогенной диеты, в отличие от тех, кто предпочел другие низкоуглеводные диеты, рекомендуется отказаться почти от всех углеводов, избыточного потребления белка и употреблять больше жира (обычно более 70 % потребляемых калорий). Это приводит к синтезу кетонов, что и отражено в названии диеты. Ажиотаж вокруг диеты с низким содержанием углеводов связан с тем, что некоторые считают диеты с низким содержанием жиров неэффективными для пациентов с ожирением и ассоциированным диабетом 2 типа. Это предположение сомнительно, потому что на самом деле рацион современных американцев не является таким уж низкокалорийным (определяется как менее 30 % от общего количества калорий), как они заявляют. Наоборот, с начала 1970-х до начала 2000-х американцы стали употреблять больше калорий, по меньшей мере, на 240 калорий в день больше (оценки варьируются в зависимости от метода и источника), что, вероятно, способствует увеличению веса и заболеваемости диабетом.
Является ли кетогенная диета более эффективной для снижения веса, чем остальные? В ходе метаанализа 13 исследований, продолжительностью более года, ученые выяснили, что при кетогенной диете отмечена потеря веса, большая примерно на 1 кг, по сравнению с высокоуглеводными диетами и диетами с низким потреблением жира. Это различие, хотя и статистически значимое, может не быть значимым клинически. Более того, метаанализ 32 исследований в отношении ограничений в питании показал, что расход энергии и потеря жира при диете с низким содержанием жира были выше, чем при кетодиете.
Эффект любой диеты для потери веса обусловлен уменьшением потребления калорий. Кетогенная диета не является исключением. Основные вопросы заключаются в том, является ли результат этой диеты стабильным и способствует ли он улучшению здоровья в долгосрочной перспективе. Ни в одном из исследований, насколько нам известно, не оценивалось влияние кетогенной диеты на проявления сердечно-сосудистых заболеваний или другие причины смерти, хотя обзорные исследования низкоуглеводных диет предполагают увеличение смертности от всех причин.
Как насчет роли кетогенной диеты в лечении диабета 2 типа? По результатам одного широко разрекламированного нерандомизированного исследования с участием людей с диабетом 2 типа отмечено снижение гликозилированного гемоглобина на 1,3 % в течение 1 года в группе, придерживающейся кетодиеты. Эти результаты следует подвергать критической оценке, поскольку группа была выбрана авторами самостоятельно; также кетогруппа получала лучшие материально-технические условия и психологическую поддержку, в отличие от контрольной группы. Долгосрочные (1 год) рандомизированные исследования говорят об обратном. Метаанализ рандомизированных долгосрочных исследований, сравнивающий кетогенную диету и диету с низким содержанием жира для снижения веса, не выявил различий в гликемическом контроле среди людей с диабетом 2 типа.
Диабет 2 типа характеризуется непереносимостью углеводов из-за инсулинорезистентности. Ограничение углеводов (как в кетогенной диете) может временно улучшить гликемический контроль, а потеря веса любым способом может улучшить последствия инсулинорезистентности. Но доказательств особой эффективности кетодиеты в отношении снижения непереносимости углеводов независимо от потери веса мало. В отличие от других диетических подходов, в которых гликемический контроль улучшается, несмотря на потребление полезных для здоровья продуктов, богатых углеводами, таких как бобовые, цельнозерновые и фрукты, даже при отсутствии потери веса, очень мало.
Существуют ли другие преимущества кетодиеты? Было высказано мнение, что кетогенная диета благоприятно влияет на сердечно-сосудистые факторы риска, такие как уровень липидов в сыворотке. Тем не менее, данные исследований свидетельствуют о том, что показатели холестерина липопротеинов низкой плотности и аполипопротеинов В могут не снижаться или даже значительно расти при кетогенной диете, несмотря на потерю веса. Хотя при кетогенной диете может происходить и одновременное повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности. Различные методики, используемые для повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности, не приводили к снижению сердечно-сосудистых осложнений.
С точки зрения соотношения риск-польза при кетогенной диете, потенциальные побочные эффекты заставляют насторожиться. Обзор литературы о кетогенных диетах для лечения детской эпилепсии выявляет множество побочных эффектов, начиная от «кетогриппа», индукционного периода усталости, слабости и желудочно-кишечных расстройств, до менее распространенных, но смертельных — возникновение аритмий от дефицита селена. Другие известные побочные эффекты включают нефролитиаз, запор, неприятный запах изо рта, мышечные спазмы, головные боли, диарею, ограниченный рост, переломы костей, панкреатит и дефицит витаминов и минералов.
Однако наибольший риск для приверженцев кетогенной диеты может быть одним из самых игнорируемых: побочные эффекты, связанные с отказом от употребления в пищу нерафинированных углеводов с высоким содержанием клетчатки. Все зерновые, фрукты и бобовые являются продуктами питания, способствующими укреплению здоровья; они не являются причиной сахарного диабета 2 типа или ожирения, и их недостаток может принести вред. В ходе систематического обзора и мета-анализа 45 проспективных исследований ученые обнаружили, что употребление зерна было связано с дозозависимым снижением риска ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний, рака и смертности в целом. Аналогичные результаты были получены и в отношении фруктов и бобовых. Почти все эксперты сходятся во мнении, что следует избегать употребления в пищу продуктов с высокой степенью переработки и рафинированных углеводов. Непонимание различий между рафинированными и нерафинированными углеводами и, следовательно, исключение обоих, пагубно влияет на здоровье.
Хотя кетогенная диета привлекла большое внимание как метод терапии хронических заболеваний, таких как ожирение и диабет 2 типа, доказательств, подтверждающих ее эффективность в настоящее время мало, и есть потенциальные риски. Врачи и пациенты должны разумно оценивать преимущества и риски кетогенной диеты в соответствии с фактическими данными, а не иллюзиями.
С 6 августа водители могут потерять больше денег и даже остаться без прав на год, если не пропустят скорую помощь. А если больному из этой скорой станет хуже — есть риск попасть под статью уголовного кодекса и оказаться в колонии. За угрозы и вред медработникам теперь могут дать реальный срок. И он будет больше, чем за вред обычному человеку.Так работают поправки в КоАП и УК, которые касаются всех, кто ездит за рулем или пытается помешать работе врачей. Раньше наказание было мягче.
Как было раньше?
В административном кодексе есть наказания за нарушение правил дорожного движения. Водители, которые не пропускали скорую на дороге, получали штрафы. У скорой со спецсигналами есть преимущество — ей нужно уступить. Но даже если водитель этого не сделал, то терял 500 рублей. Это даже меньше, чем за превышение скорости или парковку в неположенном месте, хотя из-за помех машине скорой помощи могли погибнуть люди.
Иногда скорой помощи мешали не водители, а пешеходы или те люди, которые находились рядом с больным. Например, фельдшер приехал на вызов, а его закрыли в ванной комнате, угрожали или избили. Или хулиган перегородил дорогу во дворе и не пропускает медиков: из-за этого гибнет человек, но вроде бы прямой вины нет. Никто никого не убил, а просто не пропустили врача. За такие преступления сложно было привлекать к ответственности или наказание было слишком мягким. Теперь всё стало строже и дороже.
Штрафы за помехи проезду скорой выросли в 10 раз
Раньше. Если водитель не пропустил скорую помощь с включенным маячком и сиреной, его могли оштрафовать на 500 рублей по статье 12.17 КоАП РФ. Иногда лишали прав на срок до трех месяцев.
С 6 августа. Штраф за такое нарушение правил дорожного движения составит 3000—5000 рублей. А прав могут лишить уже на год.
Если мешать врачам, можно потерять 5000 Р
В административном кодексе появилась новая статья 6.36. По ней накажут тех, кто любым способом помешал медработникам. То есть водителей за помехи на дороге оштрафуют как за нарушение ПДД, а если не пропустить скорую во дворе, перегородить ей проезд, не подпускать к больному или пострадавшему — штраф составит 4000—5000 рублей.
Даже если при этом ни у кого не ухудшилось здоровье, никого не ударили и врачам не угрожали, сам факт препятствий работе врачей — это уже повод для штрафа. Раньше за такое вообще нельзя было наказать или приходилось искать признаки других нарушений.
За тяжкий вред или смерть пациента — штраф до 80 000 Р или реальный срок
Это еще одна новая статья с наказанием за помехи медработникам, но уже в уголовном кодексе. Если кто-то любым способом помешал медработникам оказывать помощь и из-за этого пациент пострадал еще больше, можно потерять десятки тысяч рублей и даже свободу.
Варианты наказаний для тех, кто мешает врачам
| Штраф | Ограничение свободы | Принудительные работы | Арест | Лишение свободы | |
|---|---|---|---|---|---|
| Помехи работе врачей привели к тяжкому вреду для пациента | до 80 000 Р | до 3 лет | до 2 лет | до 6 мес. | до 2 лет |
| Помехи работе врачей привели к смерти пациента | до 4 лет | до 4 лет | до 4 лет |
За вред здоровью медработника — до двух лет лишения свободы
Раньше. В уголовном кодексе есть статья за умышленный легкий вред здоровью. По ней накажут за вред, нанесенный кому угодно: оштрафуют на сумму до 40 000 Р или назначат исправительные работы.
Но если легкий вред причинили из хулиганских побуждений, ненависти или с применением оружия, наказание строже — до двух лет лишения свободы. Было много случаев, когда врач приезжал на вызов, а там его били. Или причиняли медработникам вред прямо в больнице. Это не считалось хулиганством или проявлением ненависти, поэтому серьезного наказания не было. Можно было заплатить 40 000 Р — и дальше вредить медработникам.
С 6 августа. Во вторую часть статьи о легком вреде добавили еще один квалифицирующий признак. Теперь за легкий вред врачу во время работы можно получить до двух лет лишения свободы. То есть легкий вред здоровью обычного человека не грозит колонией, а вред здоровью врача — запросто.
За угрозу убийством или тяжкий вред медработнику — до пяти лет лишения свободы
Раньше. С угрозой убийством и тяжким вредом была примерно такая же ситуация: если угрожали медработнику или избивали его, за такое наказывали по ч. 1 ст. 119 УК РФ. Можно было отделаться обязательными работами: это когда нужно бесплатно делать что-то несложное и полезное для общества в свободное от основной работы время. И не больше четырех часов в день — например, чистить снег.
Но есть ч. 2 — с отягчающими признаками и более строгим наказанием. Угрозы и вред врачам под нее не подходили, в отличие от хулиганских побуждений, вражды и ненависти.
С 6 августа. Теперь, если угрожать медработнику убийством или причинить ему тяжкий вред, за такое могут назначить до пяти лет принудительных работ или на такой же срок лишить свободы.Принудительные работы — это вид наказания, который придется отбывать в исправительном центре, но сначала назначат лишение свободы, а потом заменят работами. В любой момент могут сделать наоборот.
Угроза убийством — это преступление, которое считается совершенным, даже если медработника никто не бил и ему не причинили вред. Достаточно того, что угрожали и это воспринималось как опасность. Угрожать можно в любой форме, например словами. Если молча наставить на врача оружие, но не выстрелить, это тоже угроза. Никто никого не убил, хотели напугать — но пройдите, пожалуйста, в колонию.
Трехмерная искусственная сердечная ткань, полученная из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК), или «сердце-на-чипе», продемонстрировала схожие с миокардом взрослого человека сокращения. Изменения сокращений ткани в случае использования кардиотерапевтических или кардиотоксических соединений совпадали с реакцией нормального сердца. Авторы статьи в Toxicological Sciences утверждают, что на этой модели уже можно тестировать разрабатываемые препараты.
Сокращение сердечной мышцы состоит из последовательности событий: возбуждение клеточной мембраны, выход ионов кальция из эндоплазматической сети, сокращение и расслабление волокон. Многие лекарственные препараты могут отрицательно влиять на работу сердца, поэтому перед выходом на рынок они проходят тщательную проверку.
Существующие модели, однако, не полностью воспроизводят работу сердца взрослого человека: кардиомиоциты, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК), больше похожи на клетки сердца плода.
Недавно ученым удалось создать новый модельный объект из иПСК: трехмерную искусственную сердечную ткань (ИСТ), которую назвали «сердце-на-чипе». Для этого гель с иПСК и сердечными фибробластами поместили в микролунки с волокнами, а спустя семь дней культивирования клетки сформировали ИСТ, подвешенную на волокнах.
В новом исследовании группе ученых из компаний TARA Biosystems и GlaxoSmithKline под руководством Рузбеха Ашара-Собби (Roozbeh Aschar-Sobbi) удалось показать, что сокращения ИСТ могут быть схожи с сокращениями миокарда сердца взрослого человека: через семь недель после культивирования и шести недель электрической стимуляции они наблюдали у ткани усиление силы сокращения в ответ на учащение стимулов и после отдыха.
Исследователи рассмотрели влияние нескольких препаратов на сокращение ИСТ. Например, они использовали омекамтив мекарбила, который стимулирует АТФазную активность головок миозина, усиливая сокращения. В концентрации 10 мкМ/литр препарат увеличивал силу сокращения ИСТ в 2,6±0,3 раза, а также — время сокращения и расслабления. А вот мавакамтен — ингибитор АТФазной активности — в концентрации 10 мкМ/литр полностью останавливал сокращения.
Также ученые протестировали и препараты, влияющие на сигнал от β-адренэргических рецепторов, кальциевые каналы, натрий-кальциевый обмен, кальциевую помпу, тропонин и фосфолипазу C. Изменения сокращений ИСТ во всех случаях совпадали с реакцией сердца взрослого человека. Авторы работы, таким образом, пришли к выводу, что «сердце-на-чипе» можно использовать для выявления возможных эффектов разрабатываемых препаратов на сердце.
ВИДЕО ПРИЛАГАЕТСЯ:
Министр здравоохранения Российской Федерации Вероника Скворцова провела видеоселекторное совещание с участием руководителей всех субъектов Российской Федерации, региональных министерств здравоохранения, ректоров медицинских вузов. Одна из главных тем в повестке совещания – обеспечение доступности медицинской помощи каждому гражданину страны вне зависимости от места его проживания.
Министр напомнила участникам совещания о действующей геоинформационной системе (ГИС) Минздрава России, которая позволяет регионам осуществлять территориальное планирование медицинской инфраструктуры и настраивать маршрутизацию пациентов с учетом транспортной сети, численности и плотности населения, климатических особенностей региона. Для решения задач, направленных на повышение доступности медицинской помощи, ГИС – это удобный, а порой и незаменимый инструмент. Разработка и внедрение системы в 2016 году позволили выявить и проанализировать для каждого субъекта Российской Федерации «проблемные зоны». С 2017 года этот ресурс активно используется в «достраивании» и модернизации первичного звена здравоохранения. Так, в рамках федерального проекта «Развитие системы оказания первичной медико-санитарной помощи» с опорой на ГИС строятся врачебные амбулатории, фельдшерские и фельдшерско-акушерские пункты (ФАП) в поселках с численностью населения от 100 до 2 тысяч человек, планируются необходимые маршруты мобильных медицинских комплексов для удаленных и малонаселенных территорий. Под контролем ГИС развивают систему региональных сосудистых центров и первичных сосудистых отделений в рамках федерального проекта «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями». В результате только за два последних года создано около тысячи новых ФАПов и сельских амбулаторий, общее число сельских объектов здравоохранения с 2012 года увеличилось на 7,9% (до 50 тысяч), закуплено свыше 300 мобильных медицинских комплексов и уже 3700 мобильных бригад медицинских специалистов работают в регионах. Число сосудистых центров возросло с 293 в 2012 году до 656 к 2019 году.
Вместе с тем Вероника Скворцова отметила, что доступность медицинской помощи разной степени сложности может быть обеспечена жителям каждого населенного пункта лишь при создании единой скоординированной региональной системы здравоохранения с четкой логистикой, пониманием возможностей каждой медицинской организации и организацией связей между ними. Помочь этому может формирование внутри каждого региона «медицинских округов» – кластеров, объединяющих медицинские организации первого (ФАПы, амбулатории, поликлиники, районные больницы) и второго (межрайонные, межмуниципальные больницы и медцентры) уровней, задачей которых является организация всей необходимой помощи проживающему внутри «медицинского округа» населению с использованием всего лечебно-диагностического потенциала. При этом руководство субъектов РФ должно утвердить и довести до каждого жителя региона порядок оказания первичной и специализированной медицинской помощи, перечни медицинских организаций, где можно полностью пройти профилактические осмотры и диспансеризацию, проконсультироваться с профильными медицинскими специалистами и пройти обследование, графики приема врачей, в том числе в вечернее время и по субботам, и механизмы комфортной записи на прием. Чрезвычайно важно доводить до каждого жителя региона информацию о том, на что распространяются государственные гарантии бесплатного оказания медицинской помощи, каковы предельные сроки ожидания разных видов помощи (осмотр специалистами, диагностические процедуры, госпитализация), как можно защитить свои права в случаях отказа в оказании бесплатной помощи, нарушении сроков ее оказания или попытке заменить ее платными услугами. Для этого Министр призвала регионы активней использовать все свои медиавозможности: официальные региональные СМИ, телевизионные каналы и интернет-ресурсы, сайты всех медицинских организаций и департаментов здравоохранения.
Опорой в повышении доступности и качества медицинской помощи должна стать цифровизация здравоохранения. Ответственная задача, которую должны решить все субъекты Российской Федерации, – создать единый цифровой контур здравоохранения до 2022 года. Он обеспечит информационную поддержку управления потоками пациентов, телемедицинские консультации и преемственность оказания медицинской помощи гражданам. Этот инструмент повысит эффективность управления всеми ресурсами (кадровыми, лекарственными, материальными, финансовыми) системы здравоохранения, избавит медорганизации и пациентов от «бумажной нагрузки» и, соответственно, лишней работы и бюрократии.
Создавая кластерные объединения, руководители регионов должны обеспечить удобную транспортную доступность больниц и поликлиник с регулярным движением и фиксированным расписанием общественного транспорта. В 2019 году в рамках федерального проекта «Старшее поколение» предусмотрены бюджетные ассигнования (свыше 2 млрд руб) на приобретение регионами автотранспорта для доставки проживающих в сельской местности людей старше 65 лет в медицинские организации. Кроме того, прорабатывается возможность использования этого автотранспорта для всех, кто нуждается в такой транспортной социальной поддержке.
Вероника Скворцова также подчеркнула, что важнейшим направлением работы регионов является устранение кадрового дефицита, особенно в первичном звене здравоохранения. Для этого необходимо повысить эффективность взаимодействия органов государственной власти субъектов Российской Федерации с ответственными медицинскими вузами. Необходимо разработать дорожную карту по краткосрочным и среднесрочные мерам обеспечения потребности в медицинских кадрах по каждому профилю и каждой медицинской организации, используя специально созданные механизмы целевого приема на бюджетные места вузов, программы «Земский доктор/фельдшер», а также по целевому обучению на старших курсах, первичной переподготовке кадров, эффективному трудоустройству.
По итогам видеоселекторного совещания сформирован и направлен в субъекты Российской Федерации перечень поручений. В частности, главам субъектов Российской Федерации рекомендовано:
• расширить практику целевого обучения студентов старших курсов, обучающихся по программам высшего медицинского образования, с дополнительной социальной поддержкой будущих врачей в процессе их обучения;
• привести долю гарантированных выплат по окладам в заработной плате врачей и среднего медицинского персонала в соответствие с рекомендованными значениями (55–60%);
• разработать «дорожные карты» (план-график) по ликвидации кадрового дефицита и дисбаланса на краткосрочную и среднесрочную перспективу с учетом потребности в специалистах и с указанием конкретных механизмов по устранению дефицита кадров;
• провести корректировку заявки на целевую подготовку на 2020 год с учетом реальной региональной потребности в кадрах;
• сформировать обоснованную заявку на обучение по программам профессиональной переподготовки специалистов на 2020 год;
• недопустить срыв запуска объектов здравоохранения или их неэффективного использования в связи с кадровым дефицитом медицинских организаций;
• расширить практику целевого обучения в ординатуре;
• обеспечить обязательное прохождение специалистами первичного звена здравоохранения образовательной программы по «онконастороженности» в рамках федерального проекта «Борьба с онкологическими заболеваниями»;
• обеспечить активное вовлечение медицинских специалистов в систему непрерывного медицинского образования.
Эти поручения направлены не только на обеспечение доступности медицинской помощи каждому гражданину России вне зависимости от места его проживания, но и в целом на решение ключевой государственной задачи, обозначенной Президентом страны Владимиром Владимировичем Путиным, – сбережение народа.
Депрессия (от лат. Deprimo — подавить) — психическое заболевание, характеризующееся «депрессивной триадой», включающей в себя следующие нарушения:
1. В эмоциональной сфере. Подавленное настроение и ангедония — невозможность извлечь удовольствие из естественных вещей: еды, алкоголя, общения, секса и т.д.
2. В когнитивной сфере. Негативный образ себя, негативный опыт мира, негативное видение будущего — это, так называемая, «когнитивная триада». Триада внутри триады + человек неспособен к адекватной оценке ситуации, не может применить предшествующий позитивный опыт решения проблемы.
3. В двигательной сфере. Как правило, двигательная заторможенность, но может наблюдаться и обратная реакция — ажитированное возбуждение: больной в спокойной обстановке может постоянно вскакивать, размахивать руками, постоянно менять позу, или, например, встать и уйти посредине разговора.
Психиатрия: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 1000 с.
Есть еще дополнительные симптомы: потеря или усиление аппетита (потеря или набор веса), нарушения сна (сонливость или бессонница), чувство усталости, повышенная утомляемость и т.д.
По данным ВОЗ (Информационный бюллетень №369) от депрессии страдает более 300 миллионов человек, и этот показатель имеет тенденцию к росту. Депрессия отличается от обычных изменений настроения и кратковременных эмоциональных реакций на проблемы в повседневной жизни. Она может привести к серьезным нарушениям здоровья, социальной дезадаптации, снижению работоспособности и обучения. В худших случаях может приводить к самоубийству.
Ежегодно около 800 000 человек погибают в результате самоубийства — второй по значимости причины смерти среди людей в возрасте 15–29 лет.
Рис. 1 Depression: The Treatment and Management of Depression in Adults (Updated Edition). Leicester (UK): British Psychological Society, 2010.
Давайте взглянем на упрощенную классификацию депрессивных расстройств (рис.1), которая не является абсолютной, но включает основные примеры. Депрессии можно классифицировать по причине, их вызвавшей (этиологии), и преобладанию тех или иных симптомов, а также их различных сочетаний.
В первом случае можно выделить три категории:
1. Психогенные (реактивные) депрессии вызваны психотравмирующим фактором. Этот фактор фигурирует в речи больного. Как правило, такие депрессии могут разрешаться самостоятельно по прошествии времени, прекращении действия фактора — «время лечит».
2. Эндогенные — депрессии, вызванные, как полагают, внутренними факторами, которые не удается установить.
3. Соматогенные — вызванные патогенезом (механизмом развития болезни) различных заболеваний. Важно не путать их с психогенными. Например, если у человека депрессия от осознания наличиякакой-то болезни — это психогенная (реактивная) депрессия. К соматогенным относятся те депрессии, которые вызваны механизмом другого заболевания. Например, при болезни Паркинсона погибают нервные клетки, вырабатывающие дофамин, который, в свою очередь, играет важную роль в эмоциональной реакции. Дефицит дофамина в областях мозга, ответственных за эмоциональную реакцию, приводит к депрессии. Вторым примером может служить псориаз, который может приводить к уменьшению продукции серотонина (важного регулятора настроения) в ЦНС, и таким образом повышать риск развития депрессивных расстройств.
По преобладающему симптому депрессии могут быть: тревожные, тоскливые, адинамические, анестетические (переживание отсутствия эмоций — «эмоциональная анестезия») — это примеры «простых депрессий».
«Сложные депрессии» сочетают в себе симптомы депрессии и других психопатологий: депрессии с бредом, галлюцинациями, кататонические, маскированные — симптомы маскируются под заболевания внутренних органов или по-другому «соматизируются» — головные боли, боли в животе, сердце и т.д.
Сложность терапии депрессивных расстройств заключается в отсутствии полного выздоровления в случае тяжелых или осложненных форм депрессивных расстройств. Но также возможно саморазрешение данного заболевания, если течение не тяжелое, нет осложнений в виде симптомов других психопатологий и т.д.
Характер течения депрессивных расстройств
После успешного курса лекарственной и психотерапии наступает период ремиссии, который сопровождается либо ослаблением (частичная ремиссия), либо полным исчезновением симптомов (полная ремиссия) заболевания. В период активного лечения и частичной или полной ремиссии сохраняется риск возвращения симптоматики заболевания — рецидива.
Кроме того, существуют риски повторных эпизодов депрессии после полного восстановления от первого эпизода. Повторные эпизоды могут характеризоваться набором других симптомов и более тяжелым течением. Заболевание может приобретать хроническое течение. Зачастую, первый эпизод депрессивного расстройства бывает психогенным (реактивным), а повторные (в случае, если проблема неразрешима, психотравмирующий фактор был слишком сильным или затяжным) — эндогенными.
Серотонин, норадреналин и дофамин
На рисунке 2 тезисно представлены основные параметры моноаминовой теории депрессии. Формулы моноаминов приведены для объяснения названия этой группы веществ — они содержат только одну аминогруппу (-NH2).
Роль моноаминов в развитии депрессивной симптоматики
Рис. 2 Моноаминовая теория депрессии
*Еще одна NH-группа у серотонина не является аминогруппой, это часть гетероцикла индола.
Считается, что роль моноаминов в формировании отдельных симптомов депрессии неоднородна. Так, за чувство вины и никчемности, суицидальные идеи, а также нарушение аппетита может отвечать дефицит серотонина. Дофамин и норадреналин отвечают за апатию, исполнительную дисфункцию и усталость.
Дефицит всех моноаминов в комплексе говорит о подавленном настроении, психомоторной дисфункции и нарушении сна.
Рис.3. Saltiel P.F., Silvershein D.I. Major depressive disorder: mechanism-based prescribing for personalized medicine // Neuropsychiatr Dis Treat. 2015. 11. P. 875–88.
На рисунке 3 показаны отделы головного мозга, где нарушения функции представленных моноаминов приводит к развитию депрессивной симптоматики.
Как мы уже говорили, все современные клинически эффективные антидепрессанты созданы в рамках моноаминовой теории депрессии.
Антидепрессанты
Условно принцип действия антидепрессантов можно разделить на две группы:
1. Средства, которые повышают концентрацию моноаминов (главным образом серотонина и норадреналина) в головном мозге;
2. Средства, которые берут на себя функцию моноаминов (главным образом, серотонина), стимулируя специфические рецепторы.
Рис.4
Рассмотрим подробнее основные группы молекулярных механизмов антидепрессантов. На рисунке 5 показан синаптический контакт между двумя нервными клетками: сверху — нервное окончание одного нейрона (синапса), снизу — другая нервная клетка, которая принимает сигнал.
Основные молекулярные механизмы антидепрессантов в контексте моноаминовой гипотезы депрессии
Рис. 5. Drug Therapy of Depression and Anxiety Disorders. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. Twelfth Edition. 2011. Stahl S.M. Basic psychopharmacology of antidepressants. Part 1: Antidepressants have seven distinct mechanisms of action // The Journal of Clinical Psychiatry. 1998. 59. Suppl 4. P. 5–14.
В нервных клетках происходит синтез нейромедиаторов (серотонина и норадреналина), с помощью которых клетки передают сигнал друг другу. Исходным веществом для синтеза являются незаменимые аминокислоты — L-триптофан и L-фенилаланин. После синтеза медиаторы упаковываются в особые гранулы — везикулы, в составе которых они продвигаются к нервным окончаниям (синапсам) и депонируются там.
После получения клеткой определенного стимула медаторы выделяются из нервного окончания (синапса) в синаптическую щель — зазор между двумя нервными клетками. На поверхности «принимающей» сигнал клетки есть особые белковые образования — рецепторы (в данном случае серотониновые и адренорецепторы), которые связываются с медиатором. После связывания медиатор активирует (стимулирует) соответствующий рецептор, что приводит к изменению обменных процессов внутри клетки и соответственно изменяет ее функцию (усиливает или подавляет).
После успешного выполнения своей функции 80% медиатора захватывается обратно в нервную клетку, где часть медиатора разрушается ферментом моноаминоксидазой типа А (МАО-А), а часть снова упаковывается в везикулы для повторного использования. Обратный захват медиатора позволяет значительно сократить энергетические затраты на синтез медиатора из аминокислот.
Рис. 6 Минусы перевешивают и обосновывают поиск новых гипотез и мишеней.
Коротко о том, как действуют антидепрессанты
1. Нарушают обратный захват медиатора в нервное окончание, тем самым повышая его концентрацию в синаптической щели и усиливая его действие на рецепторы. Возможно как раздельное нарушение обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин) и норадреналина (ребоксетин, атомоксетин), так и одновременное нарушение захвата обоих медиаторов (амитриптилин).
2. Усиливают выброс медиаторов из нервных окончаний (миртазапин и запрещенный в настоящее время тианептин).
3. Подавляют активность фермента МАО-А и тем самым сохраняют медиатор от разрушения (моклобемид).
4. Стимулируют серотониновые рецепторы 1 подтипа (вилазодон), активация которых связана с облегчением депрессивной симптоматики («хорошие» рецепторы).
5. Блокируют серотониновые рецепторы 2 типа («плохие» рецепторы), которые отвечают за развитие тревожной и депрессивной симптоматики (тразодон).
Депрессия и стресс
В настоящее время стрессу отводится роль одного из пусковых (триггерных) механизмов аффективных расстройств (расстройства эмоциональной сферы, аффекта), в том числе и депрессивных. Как полагают, опасно не однократное и сильное стрессовое событие, а менее интенсивное и постоянное воздействие стресса, особенно повседневные непредсказуемые стрессовые события. Адаптироваться к такому стрессовому воздействию невозможно, и оно приводит к хронической активации механизмов защиты и адаптации с последующим их истощением.
Одним из важнейших компонентов физиологической реакции организма на стресс является гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (рис. 7).
Рис. 7. Varghese F. P. & Brown E. S. The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis in Major Depressive Disorder: A Brief Primer for Primary Care Physicians // Primary Care Companion to The Journal of Clinical Psychiatry. 2001. 3(4). P. 151–155.
Последовательная активация стрессом центральных структур (миндалины — гипоталамуса — гипофиза) приводит к выработке гормонов коры надпочечников — глюкокортикоидов (кортизола) — гормоны стресса. Последние способны действовать на структуры мозга (ответственны за эмоционально-стрессовую реакцию (префронтальная кора и гиппокамп)) и нарушать процессы нейропластичности.
Нарушения нейропластичности*
Нарушения нейропластичности приводят к нарушению нормальной связи между структурами головного мозга (ответственными за эмоциональную реакцию).
*Нейропластичность — это способность мозга адаптироваться к изменениям путем реорганизации, при нормальном развитии и в условиях патологии.
Рис. 8 Fuchs E., Flügge G. Adult Neuroplasticity: More Than 40 Years of Research // Neural Plasticity. 2014. Article ID 541870. Doi:10.1155/2014/541870; Joyce Sh. Neuroplasticity and Clinical Practice: Building Brain Power for Health // Frontiers in Psychology. 7 (2016): 1118. PMC. Web. 7 May 2017. Zilles K. Neuronal plasticity as an adaptive property of the central nervous system // Annals of Anatomy. 1992. Vol. 174. No. 5. P. 383–391.
Наиболее важными в контексте депрессивных расстройств представляются префронтальная кора, миндалина и гиппокамп.
Взаимодействие структур головного мозга в норме
Рис. 9. Gorman J.M., Docherty J.P. A Hypothesized Role for Dendritic Remodeling in the Etiology of Mood and Anxiety Disorders // The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2010. 22:3. P. 256–264
В норме, когда существует полноценная связь между нейронами этих структур, префронтальная кора обрабатывает информацию, полученную от гиппокампа (память, эмоциональная окраска воспоминаний и событий). Миндалина — это структура, ответственная за чувство страха. В норме чрезмерную активность этой структуры подавляет префронтальная кора.
Рис. 10
Известно, что на фоне депрессивных расстройств нарушаются процессы нейропластичности, в частности снижается число контактов между нервными клетками, изменяется скорость передачи импульса, уменьшается количество нейронов. Кроме того, на фоне депрессии отмечают уменьшение объема гиппокампа и префронтальной коры. Подобные изменения способствуют нарушению нормальной функциональной связи между представленными структурами.
Депрессивная симптоматика, по-видимому, может быть опосредована этими изменениями: неконтролируемая тревога, которая часто имеет место у больных с депрессией может быть следствием отсутствия торможения миндалины префронтальной корой.
Взаимодействие структур головного мозга при депрессии (теория)
Рис.11. Gorman J.M., Docherty J.P. A Hypothesized Role for Dendritic Remodeling in the Etiology of Mood and Anxiety Disorders. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 2010. 22(3). P. 256–64. Кудряшов Н.В. Экспериментальное изучение психотропной активности производных пиразоло[c]пиридина ГИЖ-72 и пирролодиазепина ГМАЛ-24 в условиях непредсказуемого хронического умеренного стресса / Диссертация кандидата Биологических наук. 14.03.06. М., 2016. 198 с.
Невозможность адекватно оценить ситуацию и использовать предшествующий положительный опыт — результат нарушения связи между префронтальной корой и гиппокампом. Уменьшение объема гиппокампа может объяснять патологически сниженное настроение.
Механизмы регуляции нейропластичности на фоне депрессивных расстройств
Рис.12
Важным регуляторов процессов нейропластичности является мозговой нейротрофический фактор(BDNF — brain derived neurotrophic factor), уровни которого снижаются на фоне стресса и депрессии.
Отрицательным регуляторами нейропластичности могут выступать и гормоны стресса, например кортизол — глюкокортикостероид, вырабатываемый корой надпочечников. Хорошо известно, что большинство применяемых антидепрессантов (при хроническом применении) способны повышать уровни BDNF и, по-видимому, это является частью их терапевтического действия.
Свойства мозгового нейротрофического фактора (BDNF*) и перспектива его применения в качестве антидепрессанта
Рис.13. Castrén E., Rantamäki T. The role of BDNF and its receptors in depression and antidepressant drug action: Reactivation of developmental plasticity // Developmental Neurobiology. 2010. 70(5). P. 289–97.
*BDNF играет важную роль при многих психопатологиях, в т.ч. и депрессиях. Применение самого BDNF невозможно ввиду целого ряда причин (которые перечислены на рисунке).
Помимо антидепрессантов существуют и другие факторы, способствующие повышению уровней BDNF в ЦНС и они совпадают с положительными стимулами нейропластичности — обучение, физические упражнения, новый опыт, диета и т.д. Более того, зачастую эти факторы могут дополнять лекарственную терапию депрессивных расстройств.
На рисунке 14 представлены данные об исследовании антидепрессивных свойств самого BDNF на животных моделях (крысах). Поскольку сам BDNF не может проникать в мозг (через гематоэнцефалический барьер) при периферическом введении, то в экспериментах BDNF вводили непосредственно в мозг.
Изучение антидепрессивных свойств мозгового нейротрофического фактора (BDNF) на животных моделях
Рис.14 Eisch A.J., Bolaños C.A., de Wit J. et al. Brain-derived neurotrophic factor in the ventral midbrain-nucleus accumbens pathway: a role in depression // Biological Psychiatry. 2003. 54(10). P. 994–1005; Shirayama Y., Chen A.C., Nakagawa S., Russell D.S., Duman R.S. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression. Journal of Neuroscience. 2002. 22(8). P. 3251–61.
1. Введение в область гиппокампа. Основная идея заключалась в адресном введении BDNF в область мозга, ответственную за нейрогенез (зубчатая извилина гиппокампа — одна из так называемых «нейрогенных ниш»). После введения оценивали депрессивно-подобное поведение животных. (Оценивают дисфорический компонент депрессии. Животных (крысы или мыши) помещают в цилиндр с водой, из которого самостоятельно выбраться невозможно. Через некоторое время активные попытки животного выбраться из цилиндра сменяются «состоянием отчаяния» (животное находится в воде практически без движений.)
Сокращение неподвижности (иммобилизации) животного рассматривают как коррелят антидепрессивного эффекта. BDNF оказывал антидепрессивный эффект после введения в зубчатую извилину (нейрогенная ниша) и СА3 зону гиппокампа (нейроны этой зоны обеспечивают взаимодействие зубчатой извилины с другими областями гиппокампа).
2. При введения BDNF в вентральную область покрышки (зону, ответственную продукцию дофамина и страдающую при депрессивных расстройствах) был зарегистрирован обратный эффект — усиление депрессивно-подобного поведения.
Миметики
Поскольку не представляется возможным использование самого BDNF в качестве лекарственного средства, то разрабатывают препарат на основе этого фактора. В частности, были хорошо изучены активные участки молекулы BDNF (пространственная структура которых, обуславливает название — петля. Рис. 15).
В настоящее время активно изучаются миметики (вещества, имитирующие активность) BDNF.
Разработка препаратов нового поколения на основе мозгового нейротрофического фактора (BDNF)
Рис.15. Fletcher J.M., Morton C.J., Zwar R.A. et al. Design of a conformationally defined and proteolytically stable circular mimetic of brain-derived neurotrophic factor // The Journal of Biological Chemistry. 2008. 283(48). P. 33375–83. Massa S.M., Yang T., Xie Y. et al. V Small molecule BDNF mimetics activate TrkB signaling and prevent neuronal degeneration in rodents // The Journal of Clinical Investigation. 2010. 120(5). P. 1774–85. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А. и др. Антидепрессивный эффект оригинального низкомолекулярного миметика BDNF, димерного дипептида ГСБ-106 // Acta Naturae. 2013. 4(19). P. 116–120.
Антидепрессивные свойства пептидного миметиков 4 петли мозгового нейротрофического фактора (BDNF) — соединения ГСБ-106
Рис. 16. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А. и др. Антидепрессивный эффект оригинального низкомолекулярного миметика BDNF, димерного дипептида ГСБ-106 // Acta Naturae. 2013. 4(19). P. 116–120.
ГСБ-106 — вещество пептидной структуры, представляет собой миметик 4 петли BDNF (отечественная разработка). Вещество оказывает антидепрессивный эффект на животных моделях при различных режимах введения. В настоящее время проводятся расширенные исследования фармакологических свойств этого соединения с целью создания на его основе антидепрессанта нового поколения.
Нейрогенез* и депрессия
*Нейрогенез — многоступенчатый процесс образования новых нервных клеток в зрелой ЦНС, являющийся адаптивной функцией нервной системы.
Fuchs E., Flügge G. Adult Neuroplasticity: More Than 40 Years of Research // Neural Plasticity. 2014. Article ID 541870, doi:10.1155/2014/541870
Рис. 17
На рисунке 17 мы показываем нейрогенные зоны (ниши) млекопитающих:
1) Зубчатая извилина гиппокампа
2) Обонятельные луковицы
3) Субвентрикулярная зона
Считается, что у человека основной нейрогенной нишей является гиппокамп (зубчатая извилина).
Стресс, который рассматривается в качестве одного из главных пусковых стимулов депрессивных расстройств, приводит к снижению уровней BDNF и повышению кортизола, который, в свою очередь, усиливает действие глутамата на ЦНС.
Рис. 18
Эти изменения, в совокупности, подавляют гиппокампальный нейрогенез и приводят к уменьшению объема гиппокампа. Под действием глутамата так же возможна активация апоптоза (программируемой гибели нервных клеток). При нарушении нейрогенеза мозг не может в полной мере восполнить потери и развивается депрессивная симптоматика.
Глутамат — одна из основных возбуждающих аминокислот ЦНС. Нарушение нейропластичности под влиянием чрезмерного действия глутамата, по-видимому, связано с компенсаторной реакцией. Нейроны «убирают» лишние связи и гибнут (апоптоз), чтобы защитить ЦНС от перевозбуждения и последующих повреждающих последствий этого процесса.
Хорошо известным фактом является способность антидепрессантов стимулировать нейрогенез, однако механизмы, лежащие в основе этого явления, на сегодняшний день до конца не изучены. Известно, что все группы антидепрессантов действуют на моноаминовую систему головного мозга и восполняют функциональный или материальный дефициты серотонина и норадреналина. Кроме того, препараты данной фармакологической группы повышают уровни мозгового нейротрофического фактора.
Антидепрессанты способны стимулировать нейрогенез
Рис. 19
Стимуляция нейрогенеза характерна для антидепрессантов независимо от их механизма действия, химического строения или класса. Следовательно, поиск механизмов регуляции нейрогенеза следует осуществлять в общих для всех антидепрессантов свойствах. Таким общими свойствами является активность антидепрессантов в отношении серотонина и норадреналина.
На сегодняшний день формируется представление о роли серотонина в регуляции гиппокампального нейрогенеза.
Возможные механизмы нейрогенной активности антидепрессантов
Рис. 20. Alenina N., Klempin F. The role of serotonin in adult hippocampal neurogenesis. Behavioural Brain Research. 2015. 277. P. 49–57.
Во-первых, зубчатая извилина гиппокампа получает серотониновую регуляцию от больших ядер шва (скопление нервных клеток, которые вырабатывают серотонин; располагаются в стволе мозга) как напрямую, так и через вставочные нейроны, которые несут на своей поверхности различные подтипы серотониновых рецепторов.
Во-вторых, на самих стволовых клетках обнаружены серотониновые рецепторы 1А подтипа, что говорит о потенциальной возможности серотонина регулировать стволовые клетки мозга.
Механизмы нейрогенной активности антидепрессантов
Рис. 21
Как было показано в экспериментальных исследованиях (на животных и культурах клеток), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, классический препарат из этой группы — флуоксетин) способны стимулировать стадию пролиферации нейрогенеза в гиппокампе.
Предполагаемый механизм — повышение концентрации серотонина (5-НТ — серотонин, он же 5-гидрокситриптамин) в ЦНС и последующая (усиленная) стимуляция серотонином нейрогенеза.
Потенциальными мишенями антидепрессантов в процессе нейрогенеза также могут служить серотониновые рецепторы 1А подтипа (5НТ1А-рецепторы). Эти предположения согласуются с данными о положительном (терапетивческом) эффекте активации серотониновых 5-НТ1А-рецепторов антидепрессантами (например, вилазодоном) на фоне депрессивных расстройств.
Еще одним аргументом, который позволяет рассматривать стимуляцию нейрогенеза как основной механизм действия антидепрессантов, является совпадение во времени между средним временем наступления терапевтического эффекта (от 2 до 7 недель) и полным циклом нейрогенеза (3–7 недель).
Помимо перечисленных механизмов, антидепрессанты из группы СИОЗС также демонстрируют способность повышать уровни BDNF, однако механизмы этого эффекта остаются неизвестными.
Влияние флуоксетина (прозака) на нейрогенез нечеловекоподобных приматов
Рис. 22. Perera T.D., Dwork A.J., Keegan K.A., et al. Necessity of Hippocampal Neurogenesis for the Therapeutic Action of Antidepressants in Adult Nonhuman Primates // PLoS ONE. 2011. 6(4):e17600. doi:10.1371/journal.pone.0017600.
В исследованиях на приматах (наиболее релевантная животная модель) показана способность флуоксетина (торг. название «прозак») стимулировать нейрогенез на фоне стресса (в данном случае была использована модель изоляционного стресса). На рисунке 22 показано, что флуоксетин значительно увеличивал (статистически достоверно) скорость пролиферации (деления) стволовых нервных клеток в гиппокампе приматов.
Влияние флуоксетина на нейрогенез нечеловекоподобных приматов
Рис. 23. Perera T.D., Dwork A.J., Keegan K.A., et al. Necessity of Hippocampal Neurogenesis for the Therapeutic Action of Antidepressants in Adult Nonhuman Primates // PLoS ONE. 2011. 6(4):e17600. doi:10.1371/journal.pone.0017600.
Воздействие стресса приводило к уменьшению зернистого слоя зубчатой извилины гиппокампа — основной нейрогенной зоны мозга приматов. Введение флуоксетина на фоне стрессовой экспозиции предупреждало это изменение и сохраняло нормальной объем этой структуры (общий объем).
Влияние флуоксетина на нейрогенез нечеловекоподобных приматов
Корреляция между ангедонией (депрессивно-подобным поведением) и нейрогенезом
Perera T.D., Dwork A.J., Keegan K.A., et al. Necessity of Hippocampal Neurogenesis for the Therapeutic Action of Antidepressants in Adult Nonhuman Primates. PLoS ONE. 2011. 6(4):e17600. doi:10.1371/journal.pone.0017600.
Было установлено наличие корреляции между стимуляцией нейрогенеза флуоксетином и предупреждением развития депрессивного поведения (ангедонии).
При изучении влияния флуокситина на нейрогенез нечеловекоподобных приматов была установлена достоверная корреляция между снижением нейрогенеза (вызванного стрессом) и усилением депрессивно-подобного поведения приматов (ангедония, которую определяли по совокупности нарушений социального и пищевого поведения), а также корреляция между стимуляцией нейрогенеза флуоксетином и отсутствием депрессивно-подобного поведения.
Норадреналин — другой важный моноамин, который наравне с серотонином способен принимать участие в регуляции гиппокампального нейрогенеза.
Возможные механизмы нейрогенной активности антидепрессантов
Рис.25. Jhaveri D.J., Mackay E.W., Hamlin A.S., et al. Norepinephrine directly activates adult hippocampal precursors via β3 adrenergic receptors // The Journal of Neuroscience. 2010. 30(7). З. 2795–2806. doi:10.1523/JNEUROSCI.3780–09.2010.
В исследованиях на культурах нейронов гиппокампа было показано, что норадреналин, (в отличие от серотонина) повышал количество стволовых клеток. Серотонин же, как было продемонстрировано ранее, влиял не на количество, а на скорость пролиферации.
Помимо количественных изменений норадреналин вызывал и качественные — увеличивал размеры нейросфер, что наглядно показано на снимке электронного микроскопа (см. рис.26).
Возможные механизмы нейрогенной активности антидепрессантов
Рис. 26. Jhaveri D.J., Mackay E.W., Hamlin A.S., et al. Norepinephrine directly activates adult hippocampal precursors via β3 adrenergic receptors // The Journal of Neuroscience. 2010. 30(7). З. 2795–2806. doi:10.1523/JNEUROSCI.3780–09.2010.
Роль глиальных клеток в формировании депрессивных расстройств
Ранее нами были рассмотрены изменения в нейронах, но проигнорирована роль глиальных клеток в формировании депрессивных расстройств. Тем не менее, экспериментальные и клинические исследования указывают на возможную роль патологии глиальных клеток в патогенезе депрессии.
Роль глии в формировании депрессивных расстройств
Рис. 27. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenesis and Glial Pathology in Depression // CNS & Neurological Disorders Drug Targets. 2007. 6(3). P. 219–233.
Исследователями была представлена схема патогенеза депрессивных расстройств при участии глии (Рис. 27).
Генетическая предрасположенность может включать: наследственный фактор (наличие депрессивного расстройства у одного из родителей повышает риск этого заболевания у ребенка); полиморфизм генов: BDNF, серотонинового переносчика (который участвуют в обратном захвате серотонина в нервные и глиальные клетки), серотониновых рецепторов, ферментов синтеза серотонина (триптофан гидроксилазы 2 типа).
Генетическая уязвимость в совокупности с экологическими и стрессовыми факторами создает благоприятную среду для формирования депрессивного расстройства.
Учеными было установлено, что роль глиальных клеток неодинакова у молодых и пожилых больных (Рис. 28). Глиальные клетки могут играть важную роль в патогенезе ранних стадий депрессивных расстройств, которые могут обуславливать выраженное уменьшение количества пирамидных нейронов в более зрелом возрасте.
Роль глиальных клеток в формировании депрессивных расстройств неодинакова у молодых и пожилых больных
Рис. 28. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenesis and Glial Pathology in Depression // CNS & Neurological Disorders Drug Targets. 2007. 6(3). P. 219–233.
В частности, потеря функции глиальных клеток в молодом возрасте повышает риск развития повторных эпизодов депрессии в пожилом возрасте, но при этом будет преобладать уже дефицит пирамидных нейронов, а не глиальных клеток.
Рис. 29. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenesis and Glial Pathology in Depression // CNS & Neurological Disorders Drug Targets. 2007. 6(3). P. 219–233.
Подобная динамика согласуется с одной из важнейших функций глиальных клеток — поглощением избытка глутамата из синаптической щели (контакта между нервными клетками). Глутамат является одним из основных возбуждающих нейромедиаторов ЦНС и его чрезмерное действие может приводить к нарушению нейропластичности и эксайтотоксичности (нейротоксичность, связанная с избыточным возбуждением; по-видимому, является защитной реакцией нервных клеток от перевозбуждения — количество нейронов и связей между ними уменьшается).
В глиальных клетках находится белок-транспортер, который участвует в переносе глутамата из синаптической щели в глиальную клетку, где глутамат подвергается метаболизму.
Рис. 30. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J. J. Gliogenesis and Glial Pathology in Depression // CNS & Neurological Disorders Drug Targets. 2007. 6(3). P. 219–233.
Воздействие стресса в совокупности с другими факторами приводит к:
1. Уменьшению количества глиальных клеток в структурах лимбической системы мозга;
2. Гиперпродукции глутамата.
Таким образом формируется избыток этого возбуждающего нейромедиатора, который является отрицательным модулятором нейропластичности (как полагают, это может быть частью компенсаторной реакции, защищающей нервную систему от перевозбуждения).
Функция глиальных клеток не ограничивается поглощением глутамата, они также участвуют в выработке нейротрофинов, в частности BDNF (рис.31).
Рис. 31
В совокупности дефицит нейротрофинов и избыток глутамата приводят к нарушению нейропластичности и деперссивно-подобным изменениям (уменьшению объема гиппокампа и префронтальной коры, нарушению нормальной функциональной связи между структурами лимбического круга).
В контексте данной концепции также возможно найти объяснения терапевтической эффективности антидепрессантов (Рис. 32):
1. Антидепрессанты способны «смягчать» действие стресса за счет нормализации активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси;
2. Увеличивать концентрации BDNF в ЦНС;
3. Стимулировать процессы нейропластичности.
Рис. 32
На рисунке 33 представлена обобщенная схема депрессивных расстройств, которая построена на концепции стресс-опосредованной нейродегенерации. Видно, что антидепрессанты занимают нишу «корректоров последствий стресса». При всех имеющихся достоинствах и терапевтическом потенциале, антидепрессанты оказываются не всегда эффективны в устранении депрессивной симптоматики.
Рис. 33
Существуют, так называемые, резистентные к фармакотерапии формы депрессивных расстройств. Этот феномен пытаются объяснить и разнообразностью стрессовых факторов, и различной силой и продолжительностью стрессовой экспозиции, и индивидуальными особенностями (мутация мишеней антидепрессантов). Но общий вывод из данной ситуации один — необходим поиск принципиально новых мишеней для фармакотерапии депрессивных расстройств.
Новые тенденции в создании антидепрессантов
Перспективным направлением представляется воздействие на систему глутамата, если рассматривать этот нейромедиатор как один из ключевых элементов патогенеза депрессивных расстройств. В рамках этого направления получены значительные успехи — создан принципиально новый антидепрессант, который по своему механизму является блокатором глутаматный NMDA-рецепторов и препятствует чрезмерной активности этой аминокислоты. Антидепрессант Rapasintel в настоящее время успешно прошел I и II фазы клинических исследований, где показал высокую эффективность и рассматривается как средство лечения устойчивых форм депрессивных расстройств.
В рамках глутаматергической теории депрессивных расстройств можно рассмотреть и роль основного тормозного медиатора ЦНС — гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК или GABA).
Рис. 34. Möhler H. The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential // Neuropharmacology. 2012. Jan. 62(1). P. 42–53.
ГАМК является функциональной противоположностью глутамата и способна ограничивать его возбуждающее действие, поэтому оценка роли ГАМК в депрессивных расстройствах представляется вполне логичной.
Установлено, что на фоне депрессивных расстройств наблюдается дефицит корковых уровней ГАМК и ее рецепторов. В частности, пирамидные нейроны, вырабатывающие глутамат, могут подвергаться тормозному влиянию интернейронов, вырабатывающих ГАМК. ГАМК реализует свое тормозное действие посредством активации ГАМК-А-рецептора.
Рис. 35. Möhler H. The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential // Neuropharmacology. 2012. Jan. 62(1). P. 42–53.
Структура ГАМК-А рецептора представлена на рисунке 35. Рецептор состоит из 5 субъединиц (2α, 2β и γ), каждая субъединица имеет подтип, например известно 6 вариантов α-субъединиц. Комбинация различных вариантов субъединиц определяет подтип ГАМК-А рецептора.
В подтверждение роли ГАМК говорит и эффективность положительного модулятора ГАМК-А рецептора — эсзопиклона. Мишенью данного препарата являются ГАМК-А рецепторы, несущие в своем составе α2- и α3-субъединицы. Эсзопиклон иногда применяется в комбинации с антидепрессантами и значительно облегчает депрессивную симптоматику даже после отмены антидепрессантов. Предполагают, что его терапевтическое действие связано с ослаблением функции глутамата. Интересно, что другие положительные модуляторы ГАМК-А рецептора (для которых необходимо наличие других вариантов α субъединиц, например золпидем) подобной активностью не обладают.
Рис. 36
И так, в представленной схеме (Рис. 37) мы резюмируем данные о нарушении процессов нейропластичности и развитии депрессивной симптоматики.
1) Подавление процессов нейропластичности не является строго специфичным для депрессивных расстройств, а наблюдается и при других психопатологиях (шизофрения, биполярное аффективное расстройство) и неврологических заболеваниях (рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера).
2) На животных моделях подавление пролиферации стволовых клеток химическими агентами не блокирует эффекты антидепрессантов (в отличие от рентгеновских лучей, где отмечен обратный эффект).
3) Ресурс нейрогенеза может оказаться ограниченным, и чрезмерная стимуляция может привести к истощению.
4) Неизвестны долгосрочные последствия длительной искусственной стимуляции нейрогенеза. Существует ли риск развития опухолевого процесса?
5) Нарушение нейропластичности не является исчерпывающей концепцией депрессивных расстройств. Концепция не может в полной мере объяснить наличие ВСЕХ симптомов заболевания (например, соматизации депрессивной симптоматики, когда симптомы депрессии маскируются под заболевания внутренних органов — головная боль, боль в сердце, в животе и т.д.), характера течения (цикличность) и резистентностью некоторых форм депрессий к лекарственной терапии (несмотря на то, что антидепрессанты активируют нейрогенез и повышают BDNF).
Нарушение процессов нейропластичности и депрессивные расстройства — недостатки концепции
Рис. 37
— Подавление процессов нейропластичности не является специфичным для депрессивных расстройств
— На животных моделях подавление пролиферации стволовых клеток не всегда блокирует эффекты антидепрессантов
— Ресурс нейрогенеза может оказаться ограниченным, и чрезмерная стимуляция может привести к истощению.
— Неизвестны долгосрочные последствия длительной «насильственной» стимуляции нейрогенеза. Существует ли риск развития опухолевого процесса?
— Нарушение нейропластичности не является исчерпывающей концепцией депрессивных расстройств.
Теории о роли нейромедиаторных аминокислот — глутамата и ГАМК, не являются исчерпывающими. Во-первых, представленные системы (глутаматергическая и ГАМКергическая) не могут быть рассмотрены изолированно от других факторов, т.к. по сути, являются промежуточным звеном патогенеза депрессивных расстройств или отдельных симптомов. Во-вторых, изменения в глутаматергической и ГАМКергической системах мозга наблюдаются не только при депрессивных, но и ряде других расстройств и состояний (шизофрения, тревожные расстройства, панические атаки, эпилепсия, болевая чувствительность, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера).
Рис. 38
Если рассматривать фармакологическое вмешательство в глутаматергическую систему, то оно, несомненно, перспективно и даже инновационно, т.к. ранее все антидепрессанты действовали исключительно на моноаминегическую систему мозга. Однако, столь широкий функционал глутамата в ЦНС может привести к развитию нежелательных эффектов и ряду противопоказаний. Но рано давать прогнозы, блокатору глутаматных рецепторов еще предстоит пройти III фазу клинических исследований. Препарат рассматривается не как замена современным антидепрессантам, а как средство дополнительной терапии (например, при устойчивых формах депрессий).
Препараты, являющиеся позитивным модуляторами ГАМКа-рецепторов, в настоящее время не рассматриваются как самостоятельные антидепрессанты, они полезны в устранении отдельных симптомов депрессивных расстройств.
«Идеальный» препарат
Перспективным направлением для разработки новых эффективных и безопасных антидепрессантов представляется изучение механизмов самого стресса, поскольку именно стрессовый фактор (стрессовые события) рассматривается в качестве основного пускового стимула для формирования депрессивных расстройств.
Как должен выглядеть перспективный препарат?
В основе поиска и создания «идеального» антидепрессанта должно лежать два простых принципа (согласно Franco Borsini):
1. Препарат не должен изменять психику здорового человека
2. Препарат должен действовать только в условиях психопатологии
Рис. 39. Borsini F. Models for depression in drug screening and preclinical studies: Future directions // World Journal of Pharmacology. 2012. 1(1). P. 21–29.
Прерывание механизмов стресса на ранних этапах позволило бы предотвратить все те изменения, которые рассматривались в контексте нашей статьи. Именно такой способ коррекции, в теории, представляется наиболее эффективным не только для предупреждения развития депрессии, но и для надежной защиты от рецидивов и повторных, более тяжелых эпизодов.
Лекарственная терапия, сама по себе, не является единственным средством коррекции рассматриваемой психопатологии. Не меньшее значение должно уделяться и общению с пациентами, выявлению причины заболевания. В ряде случаев, эффективность психотерапии также имеет высокий потенциал, т.к. помогает найти пути решения проблемы, а не борется с симптомами заболевания, оставляя проблему не решенной и переводя депрессию в субхроническую и хроническую формы.
Большинство современных биогеронтологов мира уверены, что продолжительность жизни человека может превышать 100 лет. Самые оптимистичные из них называют цифру 120 лет. Что такое биологический возраст, и как сделать так, чтобы он был меньше паспортного, рассказал Медновостям член международного общества междисциплинарной эстетической и антивозрастной медицины (WOSIAM), эксперт персонализированной и превентивной медицины клиники косметологии «Ланцетъ-Центр» Андрей Тарасевич.
Физиологический возраст каждого из нас определить очень просто: достаточно заглянуть в паспорт. А вот биологический возраст у каждого человека, скорее всего, будет отличаться от паспортного. Хотим мы этого или нет, но с момента рождения и на протяжении всей жизни каждый из нас стареет, постепенно расходуя резервы прочности нашего организма – здоровье. Изменения разной интенсивности происходят в органах ежедневно. Причем речь идет ни о внешности, а о биохимических и физиологических изменениях клеток организма.
Биологический возраст – это модельное понятие, определяемое как соответствие индивидуального здоровья конкретного человека некоторой среднестатистической норме популяции. Он отражает неравномерность развития, зрелости и старения различных физиологических систем. Проще говоря, это уровень здоровья органов и тканей конкретного человека в настоящий момент его жизни.
Можно ли остановить время?
Зачастую биологический возраст не соответствует цифре, указанной в паспорте. Дело в том, что все мы стареем с индивидуальной скоростью, которая зависит от множества факторов внешней среды, образа жизни человека и процессов, постоянно протекающих в организме. При этом каждый из нас может повлиять на скорость своего старения, то есть, в прямом смысле слова остановить время. Для этого нужно знать способствующие ускорению старения факторы и постараться минимизировать их влияние. Эти факторы можно разделить на две группы: внешние и внутренние.
Внешние факторы:
- социальные (низкий уровень дохода, медицинской помощи и социальной защиты),
- экологические (загрязнение почвы, воздуха, продуктов питания),
- хронический стресс,
- неправильный образ жизни (в том числе, наличие вредных привычек),
- неполноценное и несбалансированное питание,
- низкая физическая активность.
Внутренние факторы:
- хронические интоксикации,
- нарушение обмена веществ и, прежде всего, избыток простых углеводов в рационе питания,
- нарушение регуляции,
- нарушение иммунитета,
- плохая наследственность.
Как определить свой биологический возраст?
Сегодня биологический возраст рассматривается как своеобразная математическая модель возрастных структур и функциональных изменений организма. Пока единой общепризнанной методики определения биологического возраста не выработано – его нельзя выразить одним показателем. Поэтому оценке подлежит тот или иной набор тестов или используются различные математические модели.
Наиболее полный тест был предложен в Институте геронтологии АМН СССР еще в 1984 году. Биологический возраст человека можно определить, опираясь на следующие показатели:
- артериальное давление,
- продолжительность задержки дыхания на вдохе и выдохе,
- жизненная емкость легких,
- индекс массы тела,
- состояние слуха и зрения,
- статическая балансировка,
- скорость распространения пульсовой волны по артериям эластичного и мышечного типа и их соотношению,
- электрокардиографические показатели,
- субъективная оценка здоровья,
- символ-цифровые и психологические тесты.
К классическому тесту Института геронтологии могут быть добавлены современные инновационные методы диагностики биологического возраста:
- исследование более 80 параметров организма человека с помощью отечественного аппарата ScanMi,
- исследования микроциркуляторного русла и количества энергометаболитов с помощью диагностического комплекса «Лазма»,
- определение активности энергетических биохимических процессов и ответной реакции организма на физическую нагрузку с помощью нагрузочного лактатного теста,
- определение базовых биомаркеров старения.
Зачастую ограничение функциональных возможностей органов и систем при старении связано со следующими процессами:
- нарушением нейрогуморальной регуляции органов и систем;
- ухудшением трофики тканей;
- снижением иммунологической реактивности;
- ограничением функциональных возможностей сердечно-сосудистой системы;
- гипоксическими сдвигами;
- нарушением метаболизма и процессов энергообразования.
Программы «управления возрастом» направлены, прежде всего, на эти проблемные зоны. В первую очередь проводится комплексное тестирование и выделение «проблемных» зон в организме. После этого разрабатываются пути воздействия на звенья организма, наиболее подверженные воздействию повреждающихфакторов, и разрабатываются оптимальные схемы коррекции.
Можно ли повернуть время вспять?
Достижения современной медицины уже сегодняподготовили почву для решения проблемы использования человеком его биологического лимита жизни. Но обмануть базовые законы природы не получится. И люди, заявляющие об изобретении очередных таблеток от бессмертия – в лучшем случае утописты. У каждого человека есть лишь один путь остановить старение – осознанно относиться к своему здоровью и разумно использовать возможности лечебно-восстановительных программ, позволяющие минимизировать агрессивное воздействие внешних и внутренних факторов. Современная наука предлагает сделать следующие шаги:
- Восстановить метаболизм с помощью изменения пищевого поведения на основании реакции иммунной системы на продукты питания, и откорректировать микробиоту (восстановить правильное соотношение микроорганизмов, населяющих наш тонкий кишечник).
- Восстановить эффективную работу сердечно-сосудистой системы, подобрав персональную физическую нагрузку с помощью подбора персональной физической нагрузки (например, рассчитанную на основании нагрузочного лактатного теста).
- Восстановить оксигенацию (адекватное снабжение кислородом) тканей и органов с помощью специализированного оборудования.
- Восстановить здоровый иммунологический ответ и нейрогуморальную регуляцию для внешних, зачастую агрессивных, воздействий.
И самое главное постараться не только не растерять достигнутые результаты, но и стараться улучшать их.
