Резюме

Бронхолегочная дисплазия (БЛД) и ретинопатия недоношенных (РН) - часто встречающиеся и довольно серьезные осложнения у недоношенных новорожденных. Эти заболевания объединяет формирование сосудистой патологии на фоне недоразвития органа. Поэтому резонно задать вопрос о том, могут ли факторы, влияющие на ангиогенез, играть общую патогенетическую роль в развитии обоих типов патологий. Ингибирование или индукция экспрессии единственного фактора ангиогенеза вряд ли в 100% случаев будет вызывать БЛД или РН либо защищать от них. Скорее всего имеет место взаимодействие множества факторов, ведущее к нарушению ангиогенеза, что повышает вероятность наличия общих патогенетических путей при обоих заболеваниях. В данном обзоре исследуется данная вероятность, для чего оцениваются данные, свидетельствующие в пользу участия отдельных факторов ангиогенеза в развитии сосудов и формировании сосудистой патологии при каждом рассматриваемом заболевании. Сформированы предположения о взаимодействии отдельных факторов, которые могут способствовать развитию как БЛД, так и РН, и там, где это возможно, описываются временные интервалы и последовательность развития связи между БЛД и РН. Авторы выражают надежду, что теории, выдвинутые в данном обзоре, вдохновят ученых на проведение исследований, направленных на углубление представлений о патогенезе обоих заболеваний.

Ключевые слова:бронхолегочная дисплазия, ретинопатия недоношенных, васкулогенез, недоношенность, ангиогенез

Список сокращений

БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж

БЛД - бронхолегочная дисплазия

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИФН-γ - интерферон-γ

ПМВ - постменструальный возраст

РН - ретинопатия недоношенных

αSMA - α-гладкомышечный актин

Ang2 - ангиопоэтин-2

eNOS - эндотелиальная NO-синтаза

IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста 1

IGFBP-2 - белок-2, связывающий инсулиноподобный фактор роста

IGFBP-3 - белок-3, связывающий инсулиноподобный фактор роста

IGFBP-4 - белок-4, связывающий инсулиноподобный фактор роста

IGFBP-5 - белок-5, связывающий инсулиноподобный фактор роста

IP-9 и IP-10 - интерферон-у-индуцируемые протеины 9 и 10 массой 10 кДа

MIP-la/CCL3 - макрофагальный воспалительный белок-1а

MIF - фактор ингибирования миграции макрофагов

MMP2 - матриксная металлопротеиназа 2

MMP9 - матриксная металлопротеиназа 9

MCP-1/CCL2 - моноцитарный хемотаксический фактор 1

NO - оксид азота

PAPP-A - ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы

PEDF - фактор дифференцировки пигментного эпителия

sFlt-1 - растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1

sTie2 - растворимый Tie2 (тирозинкиназные рецепторы-2)

TGFβ - трансформирующий фактор роста β

THBS1 - тромбоспондин-1

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

VEGFR1 - рецептор фактора роста эндотелия сосудов 1-го типа

VEGFR2 - рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2-го типа

Недоношенные новорожденные находятся в группе риска развития бронхолегочной дисплазии (БЛД) и ретинопатии недоношенных (РН). И, несмотря на достижения неонатальной медицины и результаты исследований в данной области, данные типы патологий продолжают оставаться статистически значимыми причинами развития осложнений и смертности среди недоношенных новорожденных. БЛД характеризуется нарушениями, выявляемыми в ходе формирования альвеол, а также снижением и нарушениями развития микрососудов альвеолярных стенок и ремоделированием ткани легких у недоношенных детей [1]. РН также связана с аномалиями сосудов сетчатки недоношенных детей [2]. И БЛД, и РН связаны со значимыми изменениями в передаче сигнала в клетке, которые влияют на регуляцию ангиогенеза [1, 2]. Часто у новорожденных развиваются оба заболевания. У БЛД и РН также выявляются многочисленные общие физиологические факторы риска в патогенезе [1, 2]. Все эти факты свидетельствуют в пользу наличия общих для БЛД и РН молекулярных путей. Баланс между проангиогенными и антиангиогенными сигнальными путями важен для контролируемого ангиогенеза и ремоделирования сосудов [3], однако мало известно о состоянии этого баланса при развитии БЛД и РН. Данный обзор сосредоточен на общих чертах БЛД и РН в отношении нарушения регуляции про- и антиангиогенных факторов, влияющих на развитие сосудов легких и сетчатки глаза. Цель обзора - сбор данных, свидетельствующих в пользу наличия общих или тесно связанных между собой механизмов патогенеза рассматриваемых патологий, даже несмотря на то что клинические признаки данных патологий могут появляться в разное время. На сегодняшний день биологические модели лабораторных животных, позволяющие одновременно изучать патогенез обоих заболеваний, отсутствуют, а данная тема в литературе подробно не обсуждалась. Выявление факторов ангиогенеза, общих для обоих заболеваний, может быть важным фактором для проведения будущих исследований, а также может помочь разработке терапевтической стратегии, направленной на профилактику развития патологического ангиогенеза как в легких, так и в сетчатке глаз.

Вероятно, изменения на клеточном уровне, которые невозможно выявить современными методами диагностики, происходят в легких и сетчатке недоношенных детей до момента, когда может быть поставлен клинический диагноз БЛД и РН. Такие ранние события могут помочь выявить молекулярные пути, общие для патогенеза как БЛД, так и РН, и найти общие механизмы в их возникновении и/или прогрессировании. Данный обзор сосредоточен на изучении медиаторов ангиогенеза, важных для развития легких и глаз, а также играющих роль в патогенезе БЛД и РН. Большинство исследований в данной области посвящено индукторам ангиогенеза. Однако ингибиторы ангиогенеза также важны как для нормального развития, так и для появления заболевания, поэтому в данном обзоре авторы уделяют им особое внимание. В таблице приведен список медиаторов ангиогенеза, обсуждение которых будет дано ниже. Сравнительная хроника клинических событий при развитии БЛД и РН отражена на рис. 1 и основана на существующих на сегодняшний день представлениях. Также на рис. 1 указаны сроки, в которые медиаторы развития сосудов, рассматриваемые в данном обзоре, проявляют активность при БЛД и РН, согласно предположениям авторов. На протяжении всего обзора авторы ссылаются как на временную шкалу, так и на таблицу.

У БЛД и РН есть общие важные факторы риска - перинатальное воспаление и воздействие окислительного стресса [1, 2, 4-6]. Кроме того, хотя с генетической точки зрения БЛД и РН не считаются независимыми прогностическими факторами в отношении друг друга, для обоих заболеваний характерна выраженная генетическая предрасположенность [7, 8]. Однако конкретные генетические факторы пока до конца не выяснены.

Кроме того, хотя наблюдаемые порядок и время развития БЛД и РН клинически хорошо задокументированы (см. рис. 1), неясно, есть ли сходство на клеточном уровне между временными показателями развития заболеваний. Частично это обусловлено невозможностью проведения клинического наблюдения за патологическими изменениями

в легких в режиме реального времени, в то время как наблюдать за сосудистыми изменениями в развивающемся глазу можно даже при визуальном осмотре. Из-за невозможности неинвазивного наблюдения за развитием патологии легких в настоящее время БЛД диагностируется исходя из таких критериев гестационного возраста и назначаемого лечения, а не по конкретным клиническим биомаркерам патологии легких [9]. Врачи должны знать, что обозначенные критерии не позволяют выявить всех пациентов с респираторными проблемами, обусловленными незрелостью легких и их повреждением. Не так давно эксперты потребовали пересмотра или уточнения текущего определения БЛД, чтобы оно оптимально отражало спектр новорожденных, находящихся в группе риска, в том числе детей с нарушениями регуляции дыхания и патологией дыхательных путей [10-12].

Нарушения в развитии сосудов сетчатки у недоношенных детей при РН носят двухстадийный характер (см. рис. 1). Первая стадия РН включает изменения в неоваскуляризации сетчатки с остановкой роста новых и регрессией уже существующих сосудов, а вторая характеризуется формированием сосудистой патологии и неоваскуляризацией в ответ на гипоксию сетчатки [2]. Этот двухстадийный процесс хорошо заметен у выживших детей с РН при осмотре сетчатки. С другой стороны, получение информации о нормальном развитии и формировании сосудистой патологии легких у живых новорожденных требует проведения инвазивных процедур, применение которых неоправданно. Однако результаты исследования М. De Paepe и соавт., в ходе проведения которого были использованы образцы, полученные при аутопсии, свидетельствуют в пользу двухэтапного характера развития кровеносных сосудов и аномалий их развития при БЛД, напоминающих нарушения при РН, в отличие от простой одноэтапной задержки развития сосудов, предполагаемой другими авторами [4, 13, 14]. На временном отрезке, приведенном на рис. 1, использована предложенная двухэтапная модель сосудистых изменений при РН и БЛД, приведены данные о гестационном и постнатальном возрасте для корреляции клинических и исследовательских данных.

Фактор роста эндотелия сосудов

В целом ряде исследований показано, что нарушение регуляции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) играет важную роль в патогенезе как БЛД, так и РН [1, 2, 15-21]. Экспрессия VEGF снижена в раннем постнатальном периоде у детей, родившихся в поздней каналикулярной или ранней альвеолярной фазе развития легких, когда дальнейшее развитие сосудов и дыхательных путей крайне важно для правильного формирования и функционирования альвеол и микрососудистой системы легких. J. Been и соавт. обнаружили статистически значимое снижение уровней VEGF в аспиратах из трахеи в 0-й и 3-й дни жизни у новорожденных, родившихся на сроке 28-29 нед гестации, у которых позднее развилась БЛД, что коррелировало с ранним снижением уровня белка VEGF в легких до постановки диагноза БЛД [22]. Интересно отметить, что те же дети (с измененными уровнями VEGF и БЛД) также получали более интенсивную дополнительную кислородную поддержку по сравнению с детьми, у которых БЛД не развилась. Использование кислородной поддержки у новорожденных при затруднениях с дыханием связано также с преждевременным снижением выработки VEGF в нормальной сетчатке [16]. Такое патологическое снижение уровня VEGF в сетчатке наблюдается на стадии I РН (с момента преждевременных родов примерно до 30-32 нед гестации), и его вероятность растет со снижением гестационного возраста при рождении [2, 17]. Таким образом, время стадии I РН может соответствовать времени, когда, согласно недавним исследованиям, наблюдается снижение экспрессии VEGF в легких (см. рис. 1). Однако на стадии II РН, которая начинается в постменструальном возрасте (30-32 нед), местная гипоксия сетчатки с дальнейшим развитием сетчатки приводит к тому, что экспрессия VEGF в сетчатке возобновляется, стимулируя формирование сосудистой патологии [17]. Этот переход от сниженной к повышенной экспрессии VEGF при РН был продемонстрирован также V. Bhandari и соавт., а также другими авторами на некоторых биологических моделях индуцированного кислородом повреждения легких, а также в исследованиях у человека [23, 24]. В аспиратах из трахеи новорожденных, у которых в дальнейшем развилась БЛД или наступил летальный исход, уровни VEGF были первоначально повышены (в первые 12 ч жизни), после чего отмечалось их снижение, а затем новое возрастание к 21-28-му дням [23].

В данном и других исследованиях использовали уровни кислорода, намного превышающие обычно необходимые в современной клинической практике, что ставит вопрос о том, соответствуют ли двухстадийные изменения уровней VEGF в легких, наблюдаемые в некоторых моделях у животных и в исследованиях у человека, двухстадийным изменениям в экспрессии VEGF, наблюдаемым у новорожденных с РН [17, 23, 24]. При этом нужно учитывать, что данные исследований у человека, в которых измеряли уровни VEGF при бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ), не соответствуют по времени развития легких данным, полученным V. Bhandari и соавт. при измерении уровней VEGF при БАЛ у животных [21-24].

Эндогенные антагонисты VEGF привлекают внимание ученых как факторы, потенциально способные вносить вклад в развитие БЛД. Один из них - растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFLt-1) присутствует в амниотической жидкости, и ее уровень статистически значимо повышен в случае диагностирования хориоамнионита и преэклампсии, при которых она провоцирует формирование сосудистой патологии, связанной с беременностью. Выдвинув предположение о том, что sFLt-1, экспрессирующаяся в период беременности, принимает участие в развитии БЛД у недоношенных новорожденных, B. Wallace и соавт. [25] разработали модели у крыс для более детального изучения данного предположения. Инъекция sFLt-1 в плодный пузырь у крыс приводила к изменениям в альвеолах и функции легких новорожденных крысят, аналогично наблюдаемым при БЛД, а также к появлению признаков гипертрофии правых отделов сердца. Инъекция эндотоксина в амниотическую жидкость крыс служила моделью хориоамнионита, при которой уровни sFLt-1 у новорожденных крысят были повышены. У этих крысят в первые дни жизни наблюдались признаки БЛД. Изменения, характерные для БЛД, устраняли введением в амниотическую жидкость антител к sFLt-1. Это исследование было проведено не так давно, и его результаты свидетельствуют в пользу возможности проведения терапии антителами для профилактики БЛД у недоношенных новорожденных, перенесших хориоамнионит во внутриутробном периоде [26].

Учитывая однозначную необходимость регулируемой экспрессии VEGF как при БЛД, так и при РН, исследователей интересует вопрос, может ли терапия РН инъекциями ингибиторов VEGF в стекловидное тело негативно повлиять на развитие сосудов легких ввиду наличия непредвиденных системных побочных эффектов [27]. Кроме того, все большую обеспокоенность вызывает тот факт, что методики, применяемые при терапии РН ингибиторами VEGF, не проходили тестирование в клинических исследованиях. Все это может только усугубить понимание связи между экспрессией VEGF и методами терапии, воздействующими на VEGF, при РН и БЛД [28]. Необходимо проведение новых исследований, которые будут направлены на установление более точных временных интервалов, в ходе которых VEGF влияет на развитие сосудов при БЛД и РН, а также требуется изучение вопроса о возможных последствиях терапии ингибиторами VEGF в определенных временных точках.

Полиморфизм VEGF

В некоторых исследованиях изучали однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) в гене VEGF как фактор риска БЛД и РН. В частности, таким возможным ОНП является полиморфизм 460C/T, картированный в регуляторных областях гена VEGF на хромосоме 6. У гаплотипов с данным полиморфизмом C→T активности VEGF [19]. Хотя возрастания активности VEGF (базальной или в ответ на стимуляцию) не наблюдалось, носительство аллеля - 460T являлось независимым фактором риска развития БЛД, примерно на 9% превышающим исходный уровень риска. В противоположность этому у новорожденных, гомозиготных по аллелю - 460C, наблюдался самый низкий риск развития БЛД. У большей доли новорожденных с тем же аллелем - 460C/T развивалась РН, что требовало назначения лечения, хотя повышения сывороточных уровней VEGF не наблюдалось. Это говорит о том, что местная экспрессия VEGF может быть более важным биомаркером, чем уровень VEGF в крови [29]. В другом исследовании после введения поправки на гестационный возраст, дополнительную кислородную терапию и пол гаплотипы гена VEGF-460TT/+405CC были связаны с повышенной вероятностью, а гапло-тип-460TT/+405GG - со сниженной вероятностью необходимости назначения лечения РН [16]. Авторы предположили, что корреляция между аллелями генотипов VEGF и развитием РН, а также РН, требующей лечения, может быть связана с неравновесным сцеплением с соседними ангиогенными генами с неизвестными алелями. Кроме того, было показано, что носительство аллеля - 634C>G независимо повышает риск БЛД и РН у новорожденных в Японии и Египте соответственно, в отличие от носительства аллеля 936CT [30, 31]. Хотя эти исследования были сосредоточены отдельно на БЛД и отдельно на РН, их сравнение предоставляет данные, подчеркивающие важность написания обзоров, обобщающих исследования, посвященные разным патологическим процессам. В совокупности результаты исследования уровней VEGF и полиморфизмов VEGF указывают на то, что уровни VEGF в сетчатке и бронхоальвеолярных областях, вероятно, имеют большее значение для развития заболевания, нежели уровни VEGF в крови, а уровни VEGF в плазме или аспирате трахеи, вероятно, являются гораздо более чувствительными прогностическими факторами риска заболевания. Не так давно схожие выводы об уровне биомаркеров в тканях и в крови были сделаны для бронхиальной астмы [32]. Описанные исследования уровней VEGF помогают обосновать важность проведения многоцентрового исследования роли полиморфизма гена VEGF в одновременном развитии БЛД и РН.

Эндотелиальная синтаза оксида азота

Одним из эффектов в отношении БЛД и РН, обусловленных измененными уровнями VEGF, является влияние VEGF на активацию рецептора к VEGF 2-го типа (рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2-го типа, VEGFR2), стимулирующего выработку эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) в клетках эндотелия [33]. eNOS отвечает за выработку оксида азота (NO), что в дальнейшем опосредует регуляцию дифференцировки эндотелиальных клеток-предшественниц, процессы апоптоза и дифференцировку в местах формирования сосудов [33]. Регулируемые NO процессы включают в себя, в частности, расслабление гладких мышц стенок сосудов, что приводит к вазодилатации и увеличению кровотока.

Также он ингибирует агрегацию тромбоцитов [34]. Воздействие кислорода (40-50%) статистически значимо снижало уровни eNOS и NO в колонии эндотелиальных клеток-предшественниц, выделенных из пуповинной крови недоношенного новорожденного. Авторы сделали вывод о том, что при развитии БЛД индуцированное кислородом снижение уровня VEGF нарушает сигнальный путь VEGF-NO, важный для развития сосудов и альвеол (рис. 2) [33]. В соответствии с полученными результатами ингибирование VEGFR у новорожденных крысят снижало экспрессию eNOS и, таким образом, выработку NO [1]. Введение NO при ингаляции может преодолеть эффекты симультанного длительного ингибирования VEGFR, предотвратив апоптоз эндотелиальных клеток легких, улучшив рост сосудов и стимулируя развитие альвеол [1, 33]. В противоположность этому в мыши ной модели РН процессы облитерации и пролиферации сосудистых ГМК становились статистически значимо менее выраженными при воздействии блокаторов eNOS, а также у мышей с отсутствием гена eNOS [35]. Как у eNOS-/- eNOS+/+ мышей при назначении газовой смеси с 75% кислорода в период между 7-м и 9-м днями беременности отмечалось снижение выработки VEGF. Такого рода снижение уровня VEGF у мышей eNOS-/- составляло 30%, в то время как у мышей eNOS+/+ 77%. Кроме того, у мышей ENOS-/- также наблюдалось статистически значимое снижение уровня неоваскуляризации за пределами сетчатки [36]. В глазном яблоке регуляция уровней NO и VEGF идет по принципу обратной связи: активация VEGFR2 через VEGF стимулирует активность eNOS, что ведет к образованию NO и последующему снижению экспрессии VEGF [36] (см. рис. 2). Рассмотренные различия в регуляции eNOS при развитии легких и сетчатки подчеркивают важность учета потенциального влияния на оба органа при разработке методов лечения, которые влияют на сигнальные пути с участием VEGF. Хотя терапия, которая снизит активность eNOS в глазу, может замедлить развитие РН, системные побочные эффекты способны негативно повлиять на рост кровеносных сосудов в легких.

Несмотря на оптимистические результаты исследований in vitro у крыс и человека по оценке терапии NO, метаанализы исследований, в которых применялась ингаляция NO у недоношенных новорожденных для предотвращения или лечения БЛД, не продемонстрировали какие-либо преимущества [15, 37-41]. Основным ограничением большинства метаанализов было отсутствие оценки влияния таких потенциально важных факторов, как пол, гестационнный возраст, расовая/этническая принадлежность, социальноэкономический статус и методы вентиляции легких. Кроме того, 14 исследований, включенных в эти метаанализы, невозможно было сравнить из-за различий, выявленных в других стандартных методиках и тактиках лечения, применяемых в центрах, на базе которых данные исследования проводились. Время проведения терапии NO также статистически значимо отличалось: от назначения ранней стандартной терапии до ранней и поздней резервной терапии, что еще сильнее ограничивало ценность рассматриваемых метаанализов [37]. L. Askie и соавт. попытались учесть характеристики пациентов и терапии, проведя анализ данных отдельных пациентов с использованием результатов многих крупнейших клинических исследований NO [15]. Вместо объединения совокупных данных каждого исследования они попытались добиться единообразия в определении характеристик пациентов, исходов и методов лечения, используя центральное хранилище исходных данных по каждому случайным образом выбранному участнику. Однако, несмотря на такой жесткий подход к анализу данных 11 исследований, NO по-прежнему не демонстрировал положительного эффекта при БЛД и в настоящее время не рекомендован для предотвращения или лечения данного заболевания. Представленный в настоящей работе метаанализ не включал оценку частоты равития легочной гипертензии при БЛД, которая все чаще признается ее серьезным осложнением [42, 43]. Таким образом, польза от введения NO для предотвращения развития или лечения легочной гипертензии, осложняющей течение БЛД, по-прежнему неоднозначна. Для настоящего обзора представляет интерес то, что L. Askie и соавт. включили тяжелую РН в качестве вторичного исхода в свой метаанализ и не выявили защитного действия NO в отношении тяжелой РН. Требуется проведение новых исследований, чтобы изучить связь между регуляцией NO и развитием БЛД и РН [15]. Будущие исследования должны учитывать возможное влияние таких факторов, как расовая принадлежность, тип дыхательной поддержки, тяжесть заболевания и время проведения терапевтических вмешательств [42, 44]. В недавно завершенном многоцентровом исследовании было показано: хотя применение NO с 5-го по 14-й дни жизни безопасно, оно не повышало уровень выживаемости детей с БЛД к постменструальному возрасту 36 нед. Авторы предположили, что клинически значимым фактором, повлиявшим на получение таких результатов, могло быть несбалансированное распределение по расовой принадлежности между группами плацебо и NO [44].

Инсулиноподобный фактор роста-1 и интерферон-γ

Плод получает инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) через плаценту и амниотическую жидкость. Концентрация IGF-1 в сыворотке значительно возрастает на протяжении III триместра беременности. При преждевременных родах такого наблюдающегося в норме роста сывороточного уровня IGF-1 не происходит, и с повышением внематочного гестационного возраста уровень IGF-1 продолжает снижаться [45, 46] (см. рис. 1). Более низкие уровни IGF-1 в сыворотке крови связаны с развитием как БЛД, так и РН [47]. В противоположность этому образцы тканей, взятые при аутопсии у недоношенных новорожденных с развившейся БЛД, показали, что уровни IGF-1 в ткани легких были значительно повышены по сравнению с легкими новорожденных, умершими вскоре после рождения. Повышение было особенно выражено в эпителии и мезенхимальной ткани [46]. Различия в уровне IGF-1 между сывороткой и пораженной тканью легких при развившейся БЛД могут быть обусловлены выработкой IGF-1 активированными альвеолярными макрофагами и моноцитами, индуцированной местным воспалением [46, 48].

Замедление повышения уровня IGF-1 в сыворотке в первые 4 нед после преждевременных родов является независимым фактором риска РН [2]. На стадии I РН низкие постнатальные уровни IGF-1 могут опосредовать формирование сосудистой патологии, в то время как на стадии II повышение уровней IGF-1 с увеличением постменструального возраста может способствовать патологически повышенной стимуляции экспрессии VEGF и патологической неоваскуляризации [2]. Возможно, раннее введение IGF-1 новорожденным могло бы отсрочить развитие стадии I, что, в свою очередь, могло бы предотвратить развитие стадии II [2].

На уровни свободного IGF-1 в сыворотке крови влияют ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы крови (PAPP-A) и металлопротеиназа, стимулирующая диссоциацию комплекса IGF-1-IGFBP-2, -4 и -5 (2, 4 и 5 белки, связывающие инсулиноподобные факторы роста), увеличивая количество биодоступного IGF-1 [48] (рис. 3). PAPP-A вырабатывается фибробластами, эндотелиальными и гладкомышечными клетками, а гипоксический, окислительный и воспалительный стресс повышает его биологическую активность [49]. Таким образом, воспаление может играть ключевую роль в системном контроле уровней свободного IGF-1. Снижение уровня IGF-1 в тканях может достигаться за счет снижения уровней воспалительного и окислительного стресса в легких или снижения уровней интерферона гамма (ИФН-γ) и ингибитора PAPP-A [48]. Воспалительная реакция может также повышать уровень ИФН-γ и, как следствие, уровней ангиопоэтина 2 (Ang2), матриксной металлопротеиназы 9 (MMP9), индуцируемых ИФН-y белков 9 и 10, массой 10 кДа (IP-9 и IP-10) - все они являются мишенями регуляции ИФН-y и могут рассматриваться как потенциальные маркеры развития БЛД и РН [50].

Белок-3, связывающий инсулиноподобный фактор роста

Белок-3, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-3), является одним из основных регуляторов уровня свободного IGF-1. Также он обладает независимой IGF-1-подобной активностью. На рис. 3 представлены пути, на которые влияет IGFBP-3 и которые могут координировать различные виды защитного ответа при повреждении легких или сетчатки, индуцирующем патологическое ремоделирование сосудов. На рис. 3 также показаны некоторые точки, обычно рассматриваемые как терапевтические мишени. Подобно IGF-1, сывороточные уровни IGFBP-3 повышаются с увеличением гестационного возраста in utero, но могут снижаться постнатально в случае преждевременных родов [51]. IGFBP-3 стимулирует eNOS-опосредованное возрастание уровня NO в клетках эндотелия микрососудов легких и в гемопоэтических стволовых клетках за счет сигнального пути SR-B1-PI3K-Akt [52], который связывает пути, показанные на рис. 3, с путями, представленными на рис. 2. IGFBP-3 снижает частоту гибели эндотелиальных клеток и ослабляет воспалительную реакцию, снижая выработку ИФН-y и регулируемых им медиаторов воспаления. Кроме того, IGFBP-3 усиливает взаимодействия астроцитов с эндотелиальными клетками, усиливая нейроваскулярное взаимодействие и укрепляя барьерные свойства эндотелия [52]. Это действие IGFBP-3, вероятно, приводит к снижению проницаемости кровеносных сосудов и повышению уровня их зрелости [52]. На уровни IGFBP-3 влияет нутритивный статус, и они положительно коррелируют с набором массы тела и потреблением белка у новорожденных как с БЛД, так и без нее [51]. Достаточное поступление энергетических субстратов у недоношенных новорожденных способствует нормальному росту и развитию легких, функционированию иммунной системы, улучшает показатели переносимости кислорода и положительно влияет на восстановление легочной ткани после повреждения [51].

У недоношенных новорожденных с диагностированной РН сывороточные уровни IGFBP-3 в ниже, чем у новорожденных без РН [52]. У мышей с делецией гена IGFBP-3, в течение 5 сут получавших повышенные уровни кислорода, снижение числа сосудов сетчатки было выражено сильнее, чем у мышей из группы контроля [53]. В сетчатке мышей, которым вводили IGFBP-3 с последующим назначением смеси с 75% содержанием кислорода, отмечалось статистически значимое снижение уровня гибели клеток эндотелия в среднепериферической и периферической зонах сетчатки на обоих стадиях РН [52].

В целом результаты рассмотренных исследований говорят о том, что системное возрастание уровня IGFBP-3, потенциально достигаемое путем оптимизации питания новорожденных, могло бы предотвратить или замедлить прогрессирование БЛД за счет повышения eNOS-опосредованной выработки NO в эндотелиальных клетках микрососудов легких путем уменьшения степени воспаления, снижения уровня ИФН-y и активации мишеней ИФН-y, с одновременной поддержкой благоприятных эффектов IGF-1 (см. рис. 2, 3). Сходным образом IGFBP-3 может замедлять прогрессирование РН посредством подавления облитерации и патологической пролиферации сосудов сетчатки. К сожалению, в идущих в настоящее время исследованиях фазы I и II по оценке применения рекомбинантных IGF-1/IGFBP3 для профилактики РН пока не выявлено различий в тяжести РН, однако заметна тенденция к менее тяжелому протеканию БЛД в группе лечения. Однако эти исследования не обладали достаточной статистической мощностью для оценки частоты или тяжести БЛД [28] (NCT 01096784). Помимо IGF-1/IGFBP3 взаимодействий, понимание того, как ИФН-у, PAPP-A, Ang2, MMP9, IP-9 и IP-10 взаимодействуют между собой при БЛД и РН, может помочь в разработке новых методов лечения, которые будут нацелены одновременно на оба заболевания, поддерживая при этом нормальное развитие тканей или не мешая ему (см. рис. 3).

Ангиопоэтины

Ангиопоэтины являются важными модуляторами физиологической и патологической неоваскуляризации. Их синтез тесно связан с синтезом VEGF [54]. Ангиопоэтины (Ang) 1 и 2 взаимодействуют с рецептором Tie2, экспрессия которого ограничена в основном мембранами эндотелиальных клеток [18]. Связывание Ang1 с Tie2 индуцирует фосфорилирование тирозина, способствуя выживанию и созреванию клеток эндотелия и укреплению межклеточных контактов между ними, что ведет к стабилизации сосудов (рис. 4). Уровни Tie2 были статистически значимо снижены в образцах фетального легкого, взятых при аутопсии у новорожденных, которые находились на искусственной вентиляции легких, с постменструальным возрастом от 25 до 27 нед, что указывает на снижение опосредуемой Ang1 передачи сигналов [13]. Взаимодействие Ang1 с VEGF важно для нормального созревания сосудов. Поэтому интересно отметить, что введение VEGF и Ang1 в качестве комбинированной генной терапии новорожденным крысятам стимулировало рост легких и созревание сосудов более эффективно, чем терапия только VEGF [18].

Ang2 препятствует действию Ang1, снижая уровни фосфорилирования тирозиновых остатков Tie2, что ведет к дестабилизации контактов между эндотелиальными клетками, транссудации жидкости и образованию новых сосудов [18, 55] (см. рис. 4). Ang2 также может взаимодействовать с VEGF, стимулируя ангиогенез в условиях гипоксии. Кроме того, Ang2 может вызывать гибель эндотелиальных клеток и регрессию сосудов в отсутствие достаточно сильных проангиогенных сигналов [55], что связывает между собой механизмы, рассматриваемые на рис. 2 и 4. Этот последний эффект Ang2 в отсутствие достаточных проангиогенных сигналов - возможный сценарий развития БЛД и РН.

Наблюдаются схожие временные изменения в экспрессии Ang1 и Ang2 при БЛД и РН (см. рис. 1). Экспрессия Ang1 снижена у новорожденных с развившейся БЛД и с прогрессирующей РН, в то время как экспрессия Ang2 повышена в аспиратах трахеи новорожденных с развившейся БЛД и в жидкости стекловидного тела новорожденных с прогрессирующей РН [54, 55]. У новорожденных с гестационным возрастом <30 нед, у которых в дальнейшем развивалась умеренная БЛД или симптоматика при приближении летального исхода указывала на ее развитие, уровни Ang2 в аспиратах трахеи были статистически значимо выше на 1-й и 7-й дни жизни, а в ряде исследований - вплоть до 10-го дня жизни [55, 56]. Среди новорожденных с РН и средним гестационным возрастом при рождении, составлявшем 24,2 нед, у детей с РН стадии IV и уровнем активности неоваскуляризации от незначительной до высокой были статистически значимо выше уровни как Ang1, так и Ang2 в стекловидном теле по сравнению с новорожденными из контрольной группы. Однако повышение уровня Ang2 было выражено намного сильнее, чем уровня Ang1 [54]. Выше-обозначенные исследования показали, что и при БЛД, и при РН отношение Ang1 к Ang2 смещено в пользу антиангиогенного Ang2; данное нарушение равновесия может способствовать формированию сосудистой патологии как в легких, так и в глазах. Подобное формирование сосудистой патологии нельзя зафиксировать в живом легком, однако данные M. DePaepe и соавт. указывают на то, что, как и в незрелой сетчатке, в легких ребенка после преждевременных родов также наблюдаются патология и снижение темпов формирования сосудов [57].

Эндотелиальные клетки обладают способностью менять баланс активности между Ang1 и Ang2. Протеолитическое отщепление внеклеточного домена Tie2 приводит к высвобождению мембранного растворимого Tie2 (sTie2) из эндотелиальных клеток (см. рис. 4). Связывание sTie2 со свободными Ang1 и Ang2 препятствует связыванию этих факторов роста с интактным мембранным Tie2, изменяя функцию эндотелиальных клеток при васкуляризации; sTie2 обладает более высокой аффинностью к Ang1 [55] (см. рис. 4). Следовательно, высокие концентрации sTie2 могут сдвигать соотношение Ang1/Ang2 в сторону действия Ang2, способствуя системной и легочной активации эндотелиальных клеток и неоангиогенезу [55].

Возможно, что снижение концентрации sTie2 путем ингибирования протеолитического отщепления внеклеточного домена будет оказывать благоприятное действие при терапии БЛД и РН, сдвигая отношение Ang1/Ang2 в сторону активности Ang1, способствуя стабилизации формирующихся сосудов и в то же время поддержанию образования новых сосудов, опосредуемого Ang2, снижая таким образом чувствительность к кислороду в отношении роста сосудов. Наконец, у женщин с выявленным внутриамниотическим воспалением были выявлены более высокие уровни Ang2 в амниотической жидкости; это говорит о том, что снижение воспалительной реакции в период беременности также могло бы снизить активность Ang2 у недоношенного ребенка [55] (см. рис. 3, 4).

Трансформирующий ростовой фактор β

Члены семейства трансформирующего фактора роста β (TGFβ) передают сигнал через димеры TGFβ рецепторов 1-го и 2-го типа и играют ключевую роль в регуляции роста, дифференцировки и миграции клеток, а также синтеза белков внеклеточного матрикса; все эти события важны для развивающегося плода и новорожденного, в том числе регуляция роста сосудов [58]. Значительное количество исследований посвящено роли TGFβ в развитии легких: как физиологической, так и патологической. На ранней стадии развития легких TGFβ принимает участие в контроле морфогенеза ветвления дыхательных путей, однако избыток TGFβ подавляет процесс ветвления [46, 59]. На более поздней стадии развития легких TGFβ ингибирует созревание альвеолярных клеток 2-го типа [60, 61]. Постоянная гипероксия в легких крыс ведет к статистически значимому возрастанию уровней активного TGFβ при БАЛ и статистически значимому возрастанию экспрессии рецепторов TGFβ I и II [59].

Повышенная экспрессия TGFβ1 у новорожденных крысят негативно влияет на формирование альвеол, в то время как физиологически нормальные уровни TGFβ1 уменьшают явления апоптоза, способствуют репарации в альвеолярных клетках 2-го типа после гипероксии и стимулируют экспрессию α-гладкомышечного актина (αSMA), что положительно влияет на процессы созревания в капиллярах и снижает проницаемость их стенок. Недавнее исследование A. Sureshbabu и соавт. показало, что TGFβ-опосредованные процессы апоптоза, воспаления, замедления формирования альвеол и нарушения ангиогенеза в модели БЛД у мышей проходят с непосредственным участием рецептора TGFβ 2-го типа (TGFβR2) [62]. У недоношенных новорожденных, подключенных к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в аспиратах трахеи повышены уровни TGFβ1 (как активной, так и неактивной формы) по сравнению с детьми схожей возрастной группы, которым ИВЛ не была назначена [22]. Однако функция, которую выполняет TGFβ1 в легочной ткани, довольно сложна и часто выглядит противоречиво. Например, TGFβ1 улучшает показатели выживаемости альвеолярных клеток 2-го типа в культуре клеток, взятых у крыс [63].

Рецепторы 1-го и 2-го типа присутствуют на эндотелиальных клетках сосудов и перицитах формирующейся сосудистой сети сетчатки грызунов; это указывает на то, что регуляция рецептора TGFβ прямо влияет на рост сосудов сетчатки [58]. S. Shih и соавт. оценили связь между экспрессией TGFβ1 и уязвимостью перед вызванными гипероксией изменениями сосудов сетчатки в эндотелии ретинальных сосудов быка и новорожденных мышат [64]. Экспрессия VEGFRl-рецептора (рецептор фактора роста эндотелия сосудов), ключевого фактора выживаемости сосудов, в бычьих клетках эндотелия сосудов сетчатки при воздействии на них TGFβ1 была увеличена в 6,5 раза по сравнению с контролем. Также было проведено исследование на новорожденных мышатах, в течение 24 ч подвергавшихся воздействию гипероксии (FiO2 0,75). Такая степень гипероксии снижала уровни TGFβ1 и VEGFR1 в сетчатке на треть. Введение TGFβ1 после 17 ч гипероксии положительно влияло на показатели роста сосудов сетчатки. У таких получавших TGFβ1 мышей в сетчатке сохранялось больше капилляров, чем у мышей из группы контроля. TGFβ1 также индуцировал экспрессию αSMA в перицитах. Перициты в сосудистом русле сетчатки экспрессируют αSMA. Точнее, перициты зрелых сосудов сетчатки всегда экспрессируют αSMA, но лишь некоторая доля перицитов экспрессирует αSMA в период, когда происходит неоваскуляризация сетчатки. Важно подчеркнуть, что сосуды сетчатки, перициты которых экспрессируют αSMA, устойчивы к индуцированному кислородом снижению числа сосудов [64, 65]. Согласно работе S. Shih и соавт. [64], TGFβl-опосредованная индукция VEGFR1 и αSMA может защищать незрелую сетчатку от индуцированного гипероксией ингибирования неоваскуляризации - стадии I развития РН (см. рис. 1). αSMA - важный фактор стабилизации новых сосудов [64, 65]. При РН созревание сосудов может быть замедлено или ослаблено в силу отсутствия VEGFR1, обусловленного сниженной экспрессией TGFβ1 перицитами [64]. В противоположность этому в другой работе были получены результаты, показавшие, что ангиогенное действие TGFβ сопровождалось появлением воспалительного инфильтрата вместо повышения экспрессии VEGFR1 [58]. Авторы данного исследования предположили, что наличие TGFβ в сетчатке обусловлено воспалительным ответом, индуцированным гипероксией, поскольку TGFβ1 не стимулировал ангиогенез при отсутствии воспаления [66].

Эндоглин - это индуцируемый гипоксией добавочный рецептор для TGFβ, который экспрессируется преимущественно в пролиферирующем эндотелии сосудов. Его экспрессия сильно повышена в микрососудах ткани легких, что было выявлено в ходе проведения аутопсии у недоношенных новорожденных, находившихся на ИВЛ [13, 67]. Биология эндоглина, как и биология TGFβ, довольно сложна. Этот белок существует в мембранной и в более короткой растворимой форме, связывающей TGFβ и оказывающей действие, противоположное действию мембранной формы белка. У эмбрионов крыс, которым вводили вектор, экспрессирующий растворимую форму эндоглина, путем инъекции в плодный пузырь в 14-й день эмбрионального развития, отмечались статистически значимо повышенные уровни эндоглина в легких в возрасте 2 нед. В легких наблюдалось прекращение развития микрососудистого русла и альвеолярных структур, что было схоже с картиной БЛД у человека [68, 69].

Эндоглин также является медиатором развития РН. У новорожденных мышат, подвергнутых воздействию гипероксии в 1-ю неделю жизни, развивается ретинопатия, связанная с неоваскуляризацией, которая может служить моделью РН у человека. Однако у новорожденных мышат с гаплонедостаточностью по эндоглину в тех же условиях отмечались значительно сниженные показатели в отношении неоваскулярной ретинопатии [70]. Модель РН у новорожденных крысят, подвергнутых воздействию гипероксии, показала, что снижение уровня эндоглина в сосудах сетчатки (достигнутого путем введения антител) блокировало неоваскуляризацию, развивающуюся в ответ на гипероксию. Тот же эффект наблюдался при блокировании действия VEGF в ходе терапевтического введения антител [71]. В данном исследовании было подтверждено, что для VEGF-опосредованной стимуляции неоваскуляризации необходимы повышенные уровни эндоглина, и это при том, что VEGF - один из основных активаторов неоваскуляризации при РН.

В целом ряде исследований у животных и человека указывают на комплексное участие сигнального пути TGFβ в патофизиологии БЛД и РН. Дополнительные исследования должны, вероятно, уделять больше внимания эндоглину, αSMA и VEGFR-1, что позволит четко определить роль TGFβ. Поскольку физиологические уровни TGFβ1, по-видимому, оказывают положительное действие на развитие сосудов легких и сетчатки, проведение исследований, ориентированных на поддержание физиологических уровней TGFβ у недоношенных новорожденных, может стать ценной стратегией для разработки новых терапевтических подходов.

Супероксиддисмутаза

В последнее время появляется все больше данных о том, что уровни антиоксидантов важны для защиты нормального ангиогенеза в легких и глазах. Уровни антиоксидантов у плода возрастают in utero в III триместре беременности. Таким образом, поскольку риск развития БЛД или РН наиболее высок у детей, родившихся в начале III триместра, у них неизбежно низок уровень антиоксидантов, повышена чувствительность к повреждению клеток активными формами кислорода [72, 73]. Супероксиддисмутазы (СОД) - это семейство белков, предотвращающих повреждение клеток путем катализирования снижения уровня супероксидного радикала (О2-), уровни которого повышаются в ходе гипероксии или реперфузии. У млекопитающих 3 типа СОД: СОД1, или цитоплазматическая СОД, СОД2, или митохондриальная СОД, СОД3, или внеклеточная СОД. СОД1 и СОД 3 требуют присутствия таких микроэлементов, как Zn и Cu, в качестве кофакторов (CuZn-СОД). СОД3 теснее связана с развитием БЛД и РН, чем другие типы СОД [74, 75]. Трансгенные мыши с удаленной кодирующей областью гена СОД3 развивались и взрослели нормально. Несмотря на отсутствие белка СОД3, у них не отмечалось повышения уровней белков СОД1 и СОД2. У этих мышей отмечались статистически значимо более сильное повреждение легких и сниженный уровень выживаемости после воздействия 1,0 FiO2 по сравнению с мышами с нормальным геном, кодирующим СОД3 [76]. Хотя введение глубоконедоношенным детям рекомбинантной CuZn-супероксиддисмутазы человека (рчСОД3) не снижало частоту развития БЛД, длительное последующее наблюдение выявило статистически значимое снижение частоты хронических заболеваний легких у детей, получавших фермент (обычно речь шла о бронхиальной астме) [73, 74, 77]. Достаточно тяжелые формы респираторных заболеваний, чтобы назначить лечение препаратами против бронхиальной астмы, отмечались у 23% детей, получавших рчСОД3, по сравнению с 36% детей в контрольной группе, получавших плацебо [77]. Максимальный эффект наблюдался у детей, гестационный возраст при рождении которых был <27 нед. В данной группе препараты для лечения бронхиальной астмы требовались 19% детей, получавших рчСОД3, по сравнению с 42% детей в контрольной группе. Кроме того, в группе, получавшей рчСОД3, отмечалось снижение числа госпитализаций на 44% и на 55% - числа обращений в приемное отделение больниц ко второму году жизни [77]. Рассмотренное исследование также подчеркивает важность проведения длительного последующего наблюдения при выборе способов профилактики БЛД ввиду его важных отдаленных последствий [74]. Данные когорты участников того же исследования были повторно проанализированы в отношении влияния терапии рчСОД3 на развитие РН. В целом статистически значимых различий в частоте развития РН между группами рчСОДЗ и плацебо не отмечено. Однако при стратификации по степени недоношенности у детей с гестационным возрастом <26 и 25 нед отмечалось снижение частоты развития РН на 22 и 53% соответственно. Кроме того, РН, тяжесть которой превышала II стадию, развилась только у 25% детей в группе, получавшей рчСОД3, по сравнению с 42% в контрольной группе [78]. В пользу защитного действия СОД3 в отношении васкуляризации сетчатки также свидетельствуют результаты исследований, в которых используются биологические модели РН. Гипероксия статистически значимо снижает уровни СОД3 в сетчатке в биологических моделях БЛД и РН. На трансгенных мышей, у которых экспрессировались повышенные уровни СОД3, воздействовали кислородом (0,75 FiO2) в течение 5 дней; у этих мышей было выявлено статистически значимо меньше новых сосудистых пучков за пределами сетчатки, чем у мышей из группы контроля с нормальными уровнями СОД3 [79]. В целом эти исследования указывают на возможную корреляцию между окислительным повреждением и механизмами развития БЛД и РН, связанную со снижением уровня СОД3.

Витамин A

Витамин A важен для правильного развития легких и глаз; он контролирует пролиферацию эндотелиальных клеток, необходимую для ангиогенеза, а также обладает многими другими функциями [80, 81]. Исследованиям, в которых изучается дополнительный прием витамина A с целью снижения частоты развития БЛД и РН, а также тяжести их проявлений, уделяется значительное клиническое внимание. Для недоношенных детей характерен дефицит витамина A, поскольку его значительная часть проникает через плацентарный барьер в III триместре беременности (см. рис. 1). Низкие уровни витамина A в плазме у таких детей в первые недели жизни связаны с развитием БЛД [80, 82]. На развитие сосудов в легких и глазах отчасти влияет активный метаболит витамина A - ретиноевая кислота, которая подавляет экспрессию VEGF и TGFβ, одновременно стимулируя передачу сигнала, опосредуемую VEGFR2, в эндотелиальных клетках [80, 82, 83], что связывает регулирующее действие витамина A с механизмами, которые обсуждались в связи с сигнальными путями, приведенными на рис. 2, и в разделе, посвященном TGFβ. Витамин A также увеличивает число зрелых альвеол [84]. В модели фетальной гипоплазии легких у крыс введение самкам крыс витамина A в период беременности стимулировало формирование альвеол во внутриутробном периоде и постнатальный альвеологенез при гипоплазии легких плода/новорожденных [84]. Поскольку механизмы ангио- и альвеологенеза, по-видимому, связаны, витамин A может оказывать значительное влияние на развитие БЛД. Однако несмотря на то что его важные функции четко показаны в биологических моделях на животных, в клинических исследованиях дефицита витамина A у недоношенных новорожденных в первые недели после рождения, где использовалось парентеральное введение в дозе 5000 МЕ 3 раза в неделю в первые 28 дней жизни, выявлено, на удивление, незначительное снижение частоты БЛД и уровня смертности [84]. Кроме того, при длительном последующем наблюдении положительного эффекта не выявлено [82].

Введение витамина A недоношенным новорожденным в первые недели жизни улучшало функцию сетчатки (определялось как повышение чувствительности палочек), вероятно, вследствие своей важной роли в регуляции формирования светочувствительного пигмента сетчатки, а не вследствие стимуляции роста ее сосудов [81, 85]. В модели РН у крыс введение ретиноевой кислоты статистически значимо снижало уровни VEGF по сравнению с крысами с РН, которые ее не получали [83]. Это также говорит о связи между механизмом действия витамина A и сигнальными путями, описанными на рис. 2. В метаанализе 3 клинических исследований было выявлено, что введение витамина A недоношенным новорожденным сопровождалось тенденцией к снижению частоты РН, однако данный эффект не был статистически значимым [81].

Таким образом, как и в случае клинических исследований БЛД, в настоящее время исходы исследований по дополнительному введению витамина A с целью снижения частоты РН разочаровывают. Как терапия витамином A может способствовать подавлению развития БЛД и РН, пока неясно. Необходимо дальнейшее изучение таких вопросов, как дозы, время и способ введения, а также наилучшая лекарственная форма. Кроме того, сочетание введения витамина A с другими методами терапии, включающими участие рчСОД3 или оксида азота, может улучшить как краткосрочные, так и отдаленные клинические исходы. В поддержку этой концепции в недавнем ретроспективном исследовании выдвинуто предположение о том, что витамин A и оксид азота синергично улучшают исходы в отношении легких и развития нервной системы у детей с экстремально низкой массой тела при рождении (<749 г) [80]. К сожалению, данные об эффекте в отношении РН не представлены.

Тромбоспондин-1

Тромбосподин-1 относится к семейству кальций-связывающих гликопротеинов внеклеточного матрикса, участвующих в регуляции межклеточных взаимодействий и взаимодействий между клетками и внеклеточным матриксом; в основном он локализован в сосудах малого и среднего калибра [13, 87]. Белок содержит проколлаген-подобный домен и несколько дупликаций типа I; они воздействуют на клетки эндотелия и гладкомышечные клетки сосудов, оказывая свойственное белку антиангиогенное действие [87]. Хотя влиянию тромбоспондина-1 при БЛД и РН посвящено мало исследований, имеющиеся данные говорят о том, что он участвует в патогенезе обоих заболеваний. Уровень тромбоспондина-1 измеряли в образцах ткани легких, полученных при аутопсии у недоношенных новорожденных, находившихся на ИВЛ, с гестационным возрастом на момент рождения 25-27 нед. Экспрессия тромбоспондина-1 была повышена в 5,5 раза по сравнению с экспрессией в легких детей с тем же гестационным возрастом, которым не проводилась ИВЛ. Повышение экспрессии наблюдалось в интерстициальной ткани легких, причем довольно высокий уровень тромбоспондин-1-позитивных тромбоцитов наблюдался в сосудах легких, подвергавшихся влиянию ИВЛ, в отличие от легких, не подвергавшихся такому воздействию [13]. Повышенная экспрессия тромбоспондина-1 в интерстициальной ткани незрелых легких, на которые воздействовала гипероксия или воспалительные стимулы, в дополнение к местному высвобождению тромбоспондина-1 из тромбоцитов, пересекающих капиллярное русло легких и его активации, - обоснованный механизм того, как тромбоспондин-1 может способствовать характерному для БЛД снижению ангиогенеза, с возможной связью с сигнальными путями, приведенными на рис. 3, за счет воспалительных сигналов.

Для изучения эффектов тромбоспондина-1 при РН новорожденных крыс линии Спрег-Доули подвергали воздействию 50 и 10% кислорода 24-часовыми циклами в течение 2 нед, чтобы воссоздать стадии РН, сопровождающиеся гипер- и гипоксией сетчатки. Если за этим воздействием следовала инъекция тромбоспондина-1, сразу или через 3 дня после перевода крыс на комнатный воздух отмечалось зависимое от дозы тромбоспондина-1 снижение неоваскуляризации сетчатки у крыс, которым инъекция была сделана сразу после перевода на комнатный воздух, по сравнению с крысами из группы контроля [87]. Тромбоспондину-1 и его эффектам при РН посвящено очень мало исследований у человека, но, основываясь на моделях РН у крыс, обсуждавшихся выше, можно предположить потенциальную роль этого белка в ангиогенезе и созревании сосудов, что служит обоснованием для будущих исследований тромбоспондина-1 как возможного медиатора при развитии БЛД и РН.

Фактор дифференцировки пигментного эпителия

Фактор дифференцировки пигментного эпителия (PEDF) - это нейропротекторный фактор роста, обладающий выраженными антиангиогенными свойствами; таким образом, представляет интерес его механизм действия при БЛД или РН. PEDF назван по слою клеток ретинального пигментного эпителия, где он был первоначально обнаружен. Последующие исследования показали, что PEDF вырабатывается клетками эпителия многих органов и прямо противодействует индуцируемой VEGF неоваскуляризации [88]. В модели БЛД у мышей, включавшей постоянное воздействие гипероксии на этапе альвеоляризации, отмечалось снижение уровня VEGF и заметное повышение уровня PEDF в легких. У трансгенных мышей, лишенных PEDF, была защита от индуцированных гипероксией изменений в упрощенной альвеоляризации и микрососудистого ремоделирования в легких; это говорит о том, что индукции PEDF кислородом достаточно, чтобы получить структурные характеристики легких, соответствующие рассматриваемой модели БЛД [89].

Уровни PEDF были повышены в ходе аваскулярного этапа развития РН в сетчатке новорожденных крысят, которых 1 раз в сутки переводили из режима гипероксии в режим гипоксии и обратно [90] (см. рис. 1). Соотношение количества белка PEDF с количеством белка VEGF было статистически значимо повышено до возраста 14 дней жизни, что отражает повышенное количество PEDF на аваскулярном этапе РН. В дальнейшем с переходом от аваскулярной фазы к фазе пролиферации уровни PEDF снижались, предположительно снимая ингибирование активности VEGF, таким образом, через 18 дней после рождения ученые наблюдали неконтролируемую неоваскуляризацию, что в итоге обусловливало итоговый фенотип, характерный для РН [91]. У разных линий крыс предрасположенность к развитию РН была разной. Повышение уровней VEGF и VEGFR2 отмечалось для всех линий крыс, подвергнутых циклам гипер-/гипоксии в неонатальном периоде, но уровень PEDF был повышен только у кислород-чувствительных штаммов, у которых развивалась РН [92].

Гипероксия индуцирует экспрессию матриксных металлопротеиназ MMP2 и MMP9 в клетках легких и сетчатки мышей [93-95]; PEDF является мишенью для обеих протеиназ, и MMP2, и MMP9 [95], что связывает регуляцию PEDF с сигнальными путями, показанными на рис. 2, и с эффектами воздействия 02. У мышей с генетическим снижением экспрессии MMP2 отмечалось снижение неоваскуляризации сетчатки в гипероксической модели РН, и это согласуется с наблюдением постоянной активности PEDF, являющейся следствием того, что он не расщепляется протеиназами [94]. В том же исследовании не выявлено влияния генетического снижения экспрессии MMP9 на индуцированную кислородом ретинопатию. PEDF способствует метаболизму кислород-содержащих радикалов, повышая уровни глутаминсинтетазы и переносчика 1-глутаматаД-глутамата у новорожденных мышей с индуцированной кислородом ретинопатией [96]. Влияние на уровни PEDF через инъекции лекарственных препаратов в стекловидное тело изучалось в качестве возможного подхода к профилактике РН. Например, инъекции эндостатина или бевацизумаба в сетчатку новорожденных мышат сразу же после 5 дней гипероксии восстанавливали соотношение PEDF/VEGF, повышая уровень PEDF; в такой сетчатке не развивались изменения, характерные для РН, связанные с формированием новых кровеносных сосудов [97, 98]. Дальнейшие исследования, посвященные тромбоспондину-1, PEDF и другим антиангиогенным факторам, могли бы способствовать более обобщенному пониманию патогенеза БЛД и РН и более унифицированным клиническим подходам к их профилактике и лечению, направленным на достижение более физиологического баланса между развитием сосудов и их стабилизацией.

Существует ли патогенетическая связь между бронхолегочной дисплазией и ретинопатией недоношенных?

Выводы и предложения по направлениям дальнейших исследований

Хотя в данном обзоре представлены весомые данные в поддержку гипотетической связи между патогенезом БЛД и РН, очевидно, что существуют другие потенциальные факторы, помимо обсуждавшихся, которые могут иметь значение для одного или для обоих этих заболеваний. Современные представления о таких факторах в дополнение к представленным в данном обзоре отражают растущую потребность в дальнейших исследованиях. Данный обзор сосредоточен на основных ангиогенных и ангиостатических факторах роста. Другие факторы, влияющие на ангиогенез, например фактор роста фибробластов 1 (FGF-1) и тромбоцитарный фактор роста (PDGF), не обсуждались, поскольку они могут регулировать ряд других процессов, помимо ангиогенеза. Тем не менее эти факторы тоже должны учитываться как возможные звенья, связывающие между собой механизмы развития БЛД и РН [99-103]. Авторы также не обсуждали ряд определенных факторов воспаления, которые, как правило, не входят в число основных регуляторов ангиогенеза. Однако медиаторы воспаления могут влиять на ангиогенез путем регуляции обсуждавшихся в данном обзоре факторов. В число регуляторов воспаления, упоминаемых при патогенезе как БЛД, так и РН, входят моноцитарный хемотаксический фактор 1 (MCP-1/CCL2), макрофагальный воспалительный белок 1α (MIP-1 α/CCL3), интерлейкин-6 (ИЛ-6) [5, 6, 104-108] и фактор ингибирования миграции макрофагов [109-111]. Наконец, такие факторы, как аргиназа II, НАДФН-оксидаза и эритропоэтин, также участвуют в развитии БЛД и РН [107, 112-118].

В данном обзоре изучалась возможность перекрывания механизмов развития БЛД и РН, связанных с процессами нарушения регуляции ангиогенеза. Ни один ангиогенный или ангиостатический фактор не может по отдельности полностью отвечать за патогенез и того, и другого заболевания, однако многие факторы, по-видимому, вовлечены в этот процесс в какой-то степени. Кроме того, имеющиеся на сегодняшний день литературные данные не позволяют связать обсуждавшиеся факторы регуляции роста сосудов в одну принципиальную схему, которая будет работать только для легких, или только для глаз, или для легких и для глаз сразу, чтобы определить механизм нормального и патологического васкулогенеза в обоих органах. Однако в данном обзоре собрана информация, которая может быть полезной для выявления потенциальных мишеней терапии, направленной на одновременное снижение частоты развития БЛД и РН. Также авторами подчеркнута необходимость проведения дальнейшей работы, направленной на более полное выявление роли и времени действия многих этих факторов при БЛД и РН. Наконец, по мнению авторов, обоснование которого не представлено в настоящем обзоре, проведению текущих исследований БЛД и РН на биологических моделях у животных и человека мешает отсутствие консенсуса в отношении понимания оптимальной биологической модели, включая анализ воздействия кислорода, а также отсутствие модели одновременного развития обоих заболеваний. Кроме того, не достигнуто соглашение в отношении наилучшего клинического определения обоих заболеваний [119-121]. К сожалению, результаты многих исследований трудно сравнивать или использовать для экстраполирования информации, которую можно безопасно проверять в клинических условиях после преждевременных родов [11]. В данном обзоре приводятся обширные сведения о перекрывании данных о факторах, нарушающих регуляцию ангиогенеза при БЛД и РН. Исходя из этого авторы выдвинули предположение о том, что подходы к исследованиям, разработанные так, чтобы предоставить возможность одновременного изучения возможных общих патогенетических механизмов, вероятно, прольют новый свет на оба заболевания и приведут к созданию более цельного подхода в отношении профилактики или лечения этих тяжелых осложнений недоношенности.

Вклад авторов. М.В. Волпе внесла в работу равный с Х.Ц. Нильсен вклад; она участвовала в разработке темы исследования, помогала и консультировала Э. Старка в изучении и критическом отборе литературы, подготовке и написании статьи. Э. Старк изучил и предоставил значительный объем просмотренного материала и помогал в принятии решении о включении данных и информации в статью, а также сыграл значительную роль в подготовке и переработке текста статьи. К. Дамманн помогала в подготовке, написании и переработке текста статьи и предоставляла идеи относительно тем для включения в данный обзор. Х.Ц. Нильсен наравне с М.В. Волпе внес значительный вклад в критический разбор литературы, планируемой для включения в данный обзор, а также в руководстве подготовкой и написания текста статьи.

Конфликт интересов. Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть расценены как потенциальный конфликт интересов.

Всемирный день психического здоровья ежегодно отмечается 10 октября. В этом году его тема — предотвращение самоубийств. Мы перевели для вас обращение по теме этого года Марка Роуланда (Mark Rowland), директора Фонда психического здоровья (Mental Health Foundation) из Британии.

* * *

Наше послание (послание директора Фонда психического здоровья, Британия — прим. перев.) о профилактике самоубийств во Всемирный день психического здоровья — о надежде. Надежда — это кислород для нашего психического здоровья, жизненно важный ингредиент, помогающий держаться за жизнь.

Мы не можем отрицать реальность того, что самоубийство — разрушительная и мучительная трагедия. Она оканчивает одни жизни и разрушает бесчисленное множество других. В самоубийстве нет ничего романтичного или успокаивающего. Я знаю, потому что тоже прошёл через это. Я видел это собственными глазами.

Однако по мере того, как мы пытаемся понять суицид и объяснить его причины, нам также необходим срочный и последовательный подход для его предотвращения.

Хорошая новость заключается в том, что каждый шаг, который мы делаем для предотвращения самоубийств, также является шагом на пути к более психически здоровому обществу. Мы все выиграем, если создадим общество, где мы можем обращаться за помощью, избегать травм и страданий, и где можем получить поддержку, когда она нам понадобится.

Известно, что в 2018 году увеличилось количество самоубийств. Мы должны беспокоиться, особенно за молодёжь и мужчин. Мы пока не знаем причин. <…>.

Почему происходит самоубийство?

Причины самоубийств сложны. Большему риску люди подвергаются, когда объединяются множество факторов. В основном, это финансовая неопределённость, нищета, безработица, травматические события в жизни и сохраняющееся неравенство, все эти факторы оказывают значительное влияние наряду с другими причинами, включая плохое здоровье, одиночество и дискриминацию.

Работа профессора Рори О’Коннер (Rory O’Conner) показывает, что чувство поражения или попадания в ловушку является распространённым предвестником самоубийства. Вот почему так важно говорить о надежде.

Что можно сделать с обществом, чтобы предотвратить самоубийства?

Две трети покончивших с собой не имели доступа к психиатрической помощи, поэтому необходимо охватить ею гораздо больше людей, чем сейчас, чтобы она была действительно эффективной. Вот четыре важных шага:

• Больше внимания от окружающего общества и больше медицинской поддержки людям, подверженным повышенному риску (вышедшие из больницы, ветераны и лица, пережившие насилие). Это также относится к семьям погибших, потому что мы знаем, что потеря близкого от самоубийства увеличивает риск самоубийства. Подобная поддержка отсутствовала в моём опыте, связанном с самоубийством.
• Ограничение доступа к средствам самоубийства имеет жизненно важно. Местные органы власти и правительство играют жизненно важную роль в рамках планов по предотвращению самоубийств на местах, принимая практические меры по обеспечению безопасности граждан. Установка сетей под мостом Золотые ворота в Сан-Франциско — один из примеров.
• Обучение детей эмоциональной грамотности. Мы знаем, что это имеет долгосрочные преимущества для психического здоровья и благополучия. Кампания нашего фонда «Пусть с тобой считаются» призывает поставить психическое здоровье во главу угла того, чему дети учатся в школе, призывает к пониманию того, что оно является жизненно важной частью в расширении возможностей детей управлять своими эмоциями здоровым образом и повышать устойчивость к стрессу.
• Наконец, одним из ключевых инструментов является то, что мы говорим. Например, в Австралии за последние 25 лет вложили значительные средства в такие высокоэффективные подходы, как «Состояние ума» (Mind Frame). В соответствии с этим подходом на СМИ возлагается ответственность за правильное освещение самоубийств. По мере повышения осведомлённости важно не делать самоубийство гламурным и не изображать как обыденное явление.

Каждый может изменить к лучшему ситуацию для людей, достигших той точки, когда они захотели покончить с собой. Во Всемирный день психического здоровья у нас есть возможность узнать о реальности суицида и о том, как дать надежду тем, кто, вероятно, находится в критической ситуации.

Что я могу сделать в день психического здоровья?

Повысить осведомлённость с помощью зелёной ленты. Вы можете присоединиться к движению по повышению знаний о профилактике самоубийств, надев зелёную ленту, международный символ осведомлённости о психическом здоровье. Вы также можете поделиться им в виде цифрового стикера, доступного на большинстве платформ социальных сетей, просто наберите в поиске green ribbon. Покажите коллегам, близким или просто знакомым, что вы заботитесь об их психическом здоровье. Зелёную ленту также можно носить в память о близком человеке. Я, например, ношу зелёный значок в память о старшем брате и поддержку всех тех, кто потерял близкого человека в результате самоубийства.

Принимайте меры. Четыре простых действия с вашей стороны помогут поддержать другого человека, склонного к самоубийству.

1. Наблюдайте за признаками стресса и нехарактерным поведением. Например, чрезмерная молчаливость, раздражительность, нетипичный всплеск эмоций, разговоры о смерти или самоубийстве.
2. Задайте прямой вопрос: «Есть ли у тебя мысли о самоубийстве?» Вопрос о самоубийстве не подталкивает к нему и не побуждает человека задуматься над ним. Но может предотвратить его и стать началом разговора, спасшего жизнь.
3. Объясните, что это пройдёт, дайте надежду и заверьте близкого человека, что, если обратиться за помощью, суицидальные чувства пройдут со временем.
4. Поговорите с окружающими, чтобы они попросили вашего близкого обратиться за помощью к психотерапевту или врачу-специалисту.

Каждый может помочь в профилактике самоубийств в школах, на рабочих местах, в семьях. Чем бы вы ни занимались, примите в этом активное участие.

Во Всемирный день психического здоровья мы сочувствуем всем, кто пострадал от самоубийств и всем, кто испытывает суицидальные чувства. Мы хотим, чтобы вы знали, что нам не всё равно и вы не одиноки.

Международная команда ученых оценила сколько людей в мире болеют и умирают от рака, каково число лет жизни прожитых больными с онкологией или потерянных вследствие преждевременной смерти, какие из видов рака наиболее распространены, а какие уносят наибольшее число жизней, и насколько рак сопоставим с другими болезнями.

Международная команда ученых Global Burden of Disease Cancer Collaboration из 195 стран оценила бремя от онкологических заболеваний. Сколько людей в мире болеют, а сколько — умирают от рака, каково число лет жизни, прожитых больными с онкологией или потерянных вследствие преждевременной смерти, какие из видов рака наиболее распространены, а какие уносят наибольшее число жизней, и насколько подобное бремя сопоставимо с другими болезнями.

Результаты исследования опубликованы в журнале JAMA Oncology.

Работа проведена под руководством доктора Кристины Фицморис и профессора Кристофера Мюррея. От России в исследовании принимали участие ученые из Московского физико-технического института, а также из ВШЭ, МГТУ и Первого меда.

Результаты проведенного систематического исследования показали, что в 2017 году раком заболели 24,5 миллиона человек (16,8 миллионов без учета немеланомного рака кожи) и 9,6 миллионов — скончались от онкологических заболеваний. За период с 2007 по 2017 год число случаев онкологических заболеваний возросло на 33 процента (при этом наименьший прирост наблюдался в экономически развитых странах).

«Рост онкологических заболеваний – закономерный результат прогресса в медицине. Мы научились лечить или предупреждать множество инфекционных заболеваний. Ожидаемая продолжительность жизни существенно возросла, как и взаимное влияние человека и окружающей среды.

Но люди остаются смертными, и на ведущее место среди причин смерти выходят онкологические заболевания», — говорит участник команды исследователей Станислав Отставнов, заместитель заведующего лабораторией анализа показателей здоровья населения и цифровизации здравоохранения МФТИ (Цифромед Физтеха).

h

Для определения социально-экономического бремени рака ученые рассчитали показатель DALY (от английского disability-adjusted life years), это сумма лет жизни, прожитых с нетрудоспособностью YLD (от английского years lost due to disability), и потерянных лет жизни, недожитых до среднего возраста смерти YLL (от английского years of life lost). DALY от онкозаболеваний в 2017 году было оценено в 233,5 миллиона лет, из которых примерно 225 миллионов лет приходится на потерянные годы жизни (YLL).

Если в 2007 году тройка лидеров по DALY выглядела следующим образом: респираторные заболевания и туберкулез, материнские и неонатальные расстройства, сердечно-сосудистые заболевания — а онкологические заболевания занимали лишь шестое ранговое место, то спустя 10 лет ситуация существенно изменилась: на первое место вышли сердечно-сосудистые заболевания, на второе — онкологические.

Наиболее распространенными в мире группами онкологических заболеваний являются немеланомный рак кожи, рак трахеи, бронхов и легких, онкопатология груди, рак толстой и прямой кишки и рак простаты.

В России на первом месте по распространенности находится немеланомный рак кожи, второе и третье место делят рак толстой и прямой кишки и онкопатология груди, далее идут рак трахеи, бронхов и легких, а также рак желудка.

Наибольшее число жизней как в мире, так и в России, уносят рак трахеи, бронхов и легких, рак толстой и прямой кишки и онкопатология желудка. В то же время в России, как и во всей Восточной Европе, рак печени распространен меньше, чем в среднем по миру.

Станислав Отставнов добавляет: «Сейчас 51 процент от заболеваемости раком приходится на страны с высоким социально-демографическим индексом (интегральным показателем, включающим в себя оценку уровня доходов, уровня образования и коэффициента рождаемости). При этом лишь 30 процентов от случаев смерти от рака и 24 процента — от значения DALY».

За период с 2007 по 2017 годы стандартизированный по возрасту показатель заболеваемости раком вырос для большинства стран мира (в России, а также в США, Канаде и Финляндии он находится в пределах от 0,1 до 1 процента).

В то же время среднегодовые стандартизированные по возрасту показатели смертности для всех видов рака в совокупности снизились в большинстве исследованных стран, в том числе и в России (в пределах 1–2 процентов, как Канаде, Японии, Франции и Португалии).

«Рак и другие неинфекционные заболевания в настоящее время широко признаны как угроза глобальному развитию, профилактика и борьба с ними — одна из приоритетных задач, признаваемых ООН. Однако на пути к этой цели существует ряд препятствий, таких как отсутствие прозрачных механизмов расстановки приоритетов и ограниченность бюджета.

Без детального понимания эпидемиологической обстановки невозможно принимать адекватные решения. Источником же информации для этого могут послужить исследования, проводимые Global Burden of Disease Collaboration», — говорит участник команды исследователей Станислав Отставнов.