Новости
Минздрав подготовил проект приказа об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при мукополисахаридозе I типа (ферментная заместительная терапия)». Документ разработан с целью совершенствования оказания медицинской помощи детям, страдающим этим редким (орфанным) заболеванием.
В проект приказа внесены необходимые медицинские услуги, лекарственные препараты для оказания специализированной медицинской помощи детям с мукополисахаридозом I типа.
Предусматривается, что помощь таким больным может оказываться стационарно, либо в дневном стационаре на плановой основе вне зависимости от фазы течения заболевания (состояния), его стадии и (или) степени тяжести.
Средняя продолжительность лечения законченного случая, согласно проекту приказа, составляет 4 дня.
Напомним: в июле был принят закон о расширении перечня орфанных заболеваний, закупка лекарств для лечения которых обеспечивается из федерального бюджета. В список вошел в том числе мукополисахаридоз трех типов (I, II и VI).
Подробнее: https://medvestnik.ru/content/news/Razrabotan-standart-specializirovannoi-pomoshi-detyam-pri-mukopolisaharidoze-I-tipa.html
Суточная ритмичность, или циркадный характер, кластерной головной боли является интересной частью болезни. Например, пациент из нашей клиники (клиники Центра здоровья в Хьюстоне, университет Техаса, прим. переводчика), страдающий от этого заболевания, рассказывая нам о его кластерных атаках, сказал довольно уверенно: «Приступы начинаются у меня каждый день в 11 часов утра, сейчас 10:45. Если вы подождете 15 минут, я покажу вам, как выглядит моя головная боль». У него была атака в 11:38; после дальнейшего обсуждения стало известно, что он может прогнозировать приступы вплоть до часа с помощью своего дневника головной боли. В более крупном масштабе опрос 1134 пациентов с кластерной головной болью показал, что 82 % переживали приступы «примерно в одно и то же время каждый день». В этом же исследовании у некоторых пациентов была установлена вероятность возникновения приступов в одно и то же время каждый год (обычно весной или осенью). По-видимому, этим можно объяснить участие циркадной системы в развитии кластерных головных болей. В этой статье мы приводим несколько линий доказательств того, что аномалии циркадной системы могут послужить причиной развития кластерных головных болей. Дальнейшее исследование этих циркадных аномалий может иметь важное значение для выяснения точных причин и механизма развития этого заболевания и разработки методов его лечения.
Существующие доказательства
Базовым элементом циркадного ритма любой клетки является так называемая транскрипционно-трансляционная петля обратной связи, которая включает и выключает сама себя в течение 24-х часов (Рисунок). Этот молекулярный механизм присутствует в большинстве клеток, если не во всех, однако они не являются полностью независимыми. Клетки каждого органа обычно участвуют в общем цикле, объединяясь в группу структур, называемую периферическими часами. Ежедневные изменения артериального давления, активности и глюконеогенеза — всего лишь несколько примеров работы этих часов. Они регулируются центральными биологическими часами в переднем гипоталамусе, который иначе известен как супрахиазматическое ядро (СХЯ). СХЯ обладает особой способностью калиброваться, или синхронизироваться, со светом и, в свою очередь, синхронизировать периферийные часы по всему телу. Эта синхронизация — то, что удерживает нас в точном 24-часовом графике и позволяет нам адаптироваться к новым часовым поясам. В дополнение к свету, в широкий спектр стимулов, которые могут изменять график циркадных часов часов, включаются питание, физические упражнения, температура, влияние мелатонина, кортикостероидов и множества других молекул. Существует также ежегодная (или годичная) картина, которая опирается на информацию, включающую продолжительность светового дня и количество вырабатываемого мелатонина.
Названия генов выделены курсивом:
Bmal1 — brain and muscle ARNTL (Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein-1 - арилуглеводородный рецептор ядерного транскрипционноподобного белка-1); Ccgs (CLOCK–controlled genes) — CLOCK-контролируемые гены (CLOCK - circadian locomotor output cycles kaput, дословно «циркадный прерыватель циклов двигательной активности»); Комплекс Bmal1-CLOCKактивирует ген E-box (Enhancer Box), инициирующий транскрипцию Cry-Per;
Cry (cryptochrome) и Per (period) — белки циркадных генов, образующие гетеродимерные комплексы; CK1 (казеинкиназа 1) фосфорилирует комплекс Cry-Per, что приводит к его деградации и уменьшению ингибирования CLOCK-Bmal1;Rev-ERB — подсемейство ядерных рецепторов Erb; ROR (retinoic acid receptor-related orphan receptors) — рецепторы, родственные рецепторам ретиноидной кислоты; RORE — ROR-индуцирующие элементы.
Анатомически СХЯ представлено основной областью, состоящей из нейронов, тропных к вазоактивному интестинальному пептиду, и оболочкой из аргинин-вазопрессин-положительных нейронов. Кроме того, эта система реализуется в других областях, включая эпифиз (где происходит секреция мелатонина), латеральные области гипоталамуса (где находятся орексинергические нейроны), перивентрикулярное ядро и ядро блуждающего нерва (которые связаны с вегетативной нервной системой), другие области гипоталамуса и гипофиз.
Исследования кластерной головной боли показали аномалии в нескольких аспектах циркадной биологии. Содержание мелатонина, по общему мнению считающимся биомаркером циркадной системы, снижено у пациентов с кластерной головной болью по сравнению с контрольной группой. Изменения у лиц с этой патологией были продемонстрированы на уровнях вазоактивного кишечного пептида, аргинин-вазопрессина, орексина и гипофизарных гормонов. В циркадных транскрипционно-трансляционных петлях также были обнаружены специфические изменения в обменной РНК, особенно в экспрессии ядерного рецептора Rev-ERB-α. Не было обнаружено нарушений в гене CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput), кодирующем фактор транскрипции. Как и ожидалось от необычного заболевания, такого как кластерная головная боль, большинство из этих исследований были небольшими, и связи с чем СХЯ с другими областями гипоталамуса так и не были поняты до конца. Богатство изменений в связанных с циркадной системой молекулах требует дальнейшего изучения, особенно при течении заболевания с регулярными приступами в одно и то же время. В конечном счете, это предоставит возможность использовать биологические ритмы в качестве отправной точки в терапии кластерной головной боли. В общей сложности 11 превентивных препаратов были признаны эффективными, вероятно эффективными и возможно эффективными Американским обществом головной боли и Европейской федерацией неврологических обществ. По меньшей мере 4 из них влияют на работу циркадных транскрипционно-трансляционных петель обратной связи: мелатонин, кортикостероиды, литий и вальпроевая кислота. Мелатонин и кортикостероиды “перезапускают” биологические часы. Литий ингибирует киназу гликогенсинтазы 3β — белок, стабилизирующий некоторые основные циркадные гены, такие как Period2 и Rev-ERB-α (Рисунок). Вальпроевая кислота повышает распространенность Period2, возможно за счет подавления деацетилирования гистонов, регулирующих экспрессию основных циркадных генов, что приводит к повышению их транскрипционной активности. Дополнительные влияющие на циркадные ритмы соединения появляются за счет использования клеточного анализа, и эти новые соединения прочно и надежно изменяют циркадную петлю обратной связи, обеспечивая эффективную профилактику приступов кластерной головной боли.
Выводы
Кластерная головная боль в значительной степени связана с биологией циркадного ритма, что подтверждают точная периодичность приступов, анатомические связи супрахиазматического ядра и вегетативной нервной системы, проявление некоторых изменений в биомаркерах и экспрессии основных циркадных генов. Кроме того, по меньшей мере одна треть препаратов для профилактики приступов головной боли известна как циркадные модуляторы. Поэтому мы предлагаем, чтобы циркадная система считалась новой лекарственной мишенью в терапии кластерной головной боли. Для новых лекарств может быть важна хронотерапия и сроки их приема. Новейший препарат для профилактики приступов кластерной головной боли должен быть безопасным, подверженным клиническим испытаниям в группе, должен иметь минимальное количество побочных эффектов, разделять свойства мелатонина, кортикостероидов, лития и вальпроевой кислоты.
Премьер-министр РФ Дмитрий Медведев распорядился направить в 2019 году на подключение медучреждений к интернету в общей сложности до 10 млрд рублей, добавив 5 млрд рублей, которые планировалось выделить только в 2020 году. Единственный исполнитель этих работ ПАО «Ростелеком» при этом обещает завершить все работы авансом – уже к концу 2018-го.
На встрече с Медведевым 13 августа президент «Ростелекома» Михаил Осеевский сообщил, что его компания уже подключила к интернету более 3 тысяч медорганизаций, «в работе» находится еще более 6 тысяч. Распоряжение о перераспределении 5 млрд рублей с 2020 года на 2019-й Осеевский назвал «хорошей новостью». Это, по его словам, «позволит «Ростелекому» как исполнителю этой программы завершить все фактические работы уже в этом 2018 году и только расчеты пройдут уже в следующем году».
В документе говорится, что предельный объем средств на оплату тематических госконтрактов предусмотрен в 2018 году не более 4,9 млрд рублей, в 2019-м – не более 10 млрд рублей.
У Счетной палаты были претензии к обоснованию стоимости контракта с «Ростелекомом» . Аудиторы говорили, что цена контракта в 2017 году – 5,5 млрд рублей – была установлена необоснованно, так как Минкомсвязь не провела анализ рынка. Фактические расходы «Ростелекома» на подключение медицинских организаций к интернету составили 1,3 млрд рублей, а прибыль достигла 586 млн рублей. В СП указали, что во многих регионах появление «Ростелекома» ограничило конкуренцию и привело к лишним расходам – больницы могли подключиться к сети за свой счет.
Тем не менее «Ростелеком» продолжает работать на этом проекте как единственный исполнитель. Осеевский предложил Медведеву организовать в каждом регионе централизованные архивы медицинских изображений. «В тех регионах, где такие проекты уже работают, реально повышается эффективность использования дорогостоящего оборудования, когда в районных больницах проходят обследование, а затем в центральных клинических больницах регионов или федеральных органов высококвалифицированные специалисты уже определяют диагноз», – рассказал он.
В облачных хранилищах «Ростелекома» находится более 6 млн таких изображений. Осеевский предложил правительству также рассмотреть «развертывание по всей стране» технологий ведения электронного документооборота для врачей.
Подробнее: https://vademec.ru/news/2018/08/13/-rostelekom-poluchit-do-10-mlrd-rubley-na-podklyuchenie-medorganizatsiy-k-internetu-v-2019-godu/
Лечение сахарного диабета 2-го типа должно начинаться с оценки состояния сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), других сопутствующих заболеваний и предпочтений пациента. Об этом говорится в совместном консенсусном заявлении Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) 2018 года.
Предварительная версия документа была представлена на 78-й научной сессии ADA 26 июня 2018 года в Орландо, штат Флорида. Финальная версия проекта, призванная обновить актуальное руководство ADA/EASD 2015 года по управлению гипергликемией при диабете 2-го типа, будет представлена в октябре 2018 года на ежегодной встрече EASD в Берлине и опубликована в журналах Diabetes Care и Diabetologia.
В целом в документе ADA/EASD рекомендована оценка сердечно-сосудистого статуса в качестве первого шага в определении подхода к лечению диабета 2-го типа. Отдельные алгоритмы лечения адресованы пациентам с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями и с сердечной недостаточностью. Модификация образа жизни и применение метформина по-прежнему считаются основой лечения.
В качестве обновленной рекомендации с 2015 года «мы рекомендуем, чтобы сопутствующие патологии были рассмотрены в первую очередь, потому что они влияют на выбор конкретного лекарства, снижающего уровень глюкозы. Наличие ССЗ является веским показателем для выбора некоторых препаратов, снижающих уровень глюкозы», – отметили авторы работы.
Подробнее: https://medvestnik.ru/content/news/Predstavlen-proekt-obnovlennyh-rekomendacii-po-lecheniu-saharnogo-diabeta.html
Синдром Ли-Фраумени (LFS) — это редкий, доминантно-наследуемый синдром предрасположенности к раку, который был впервые описан в 1969 году. В большинстве семей он вызван гаметными мутациями в гене TP53 и характеризуется ранней манифестацией множественных специфических видов рака и очень высокой продолжительностью риска развития рака. Несмотря на значительный прогресс в понимании молекулярной биологии гена TP53, оптимальное клиническое лечение этого синдрома еще не подобрано.
Открытие. LFS был впервые описан в 1969 году докторами Фредериком Ли и Джозефом Фраумени-младшим в докладе о семьях с разнообразными ранне-манифестирующими заболеваниями раком, включая детские саркомы и рак молочной железы у молодых людей. LFS имеет аутосомно-доминантный тип наследования с тенденцией к множественным первичным видам рака. Хотя саркомы костей и мягких тканей, рак молочной железы, адренокортикальная карцинома, опухоли головного мозга и лейкемия остаются признаками LFS, последующие исследования показали, что спектр развивающихся форм рака более генетически разнообразен и включает рак легких, прямой кишки, желудка, простаты, яичника, поджелудочной железы, а также лимфомы, меланомы и карциномы сосудистого сплетения. Кроме того, Ли-Фраумени-подобный синдром (LFL — Li-Fraumeni Like) аналогичен LFS, но определяется менее строгими классификационными критериями, следовательно семьи с синдромом LFL имеют более низкую распространенность мутаций TP53; мутация гена TP53 может быть идентифицирована в 70% семейств LFS, в тоже время только в 20–40% семьях с синдромом LFL идентифицируется данная мутация.
Ген ТР53. Ген TP53 был найден в локусе 17p13.1 17-ой хромосомы в 1986 году и впоследствии определен в качестве основной причины LFS. Наиболее вредные гаметные мутации происходят в доменах связывания ДНК, и соматические мутации гена TP53 часто идентифицируются в различных типах рака. Белок р53 играет важную роль в различных клеточных процессах, включая остановку роста, апоптоз или усиленную репарацию ДНК в ответ на повреждение и множественные формы клеточного стресса, а также в регулировании имплантации эмбриона и репродуктивной способности. Кроме того, связь между белком р53, митохондриальным дыханием и регуляцией клеточного цикла может быть вычислена (29e31), поскольку она может дать представление о механизмах, через которые мутации гена ТР53 могут способствовать развитию опухоли. Вариабельность пути белка р53 и относительная редкость LFS сделали поиск различных типов рака и возраста манифестации у пациентов с гаметными мутациями гена TP53 настоящим соревнованием. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах TP53 и MDM2, интегральный компонент функции белка p53, по-видимому, влияют на возраст манифестации рака в LFS. Короткие теломеры также были связаны с более ранним началом первого случая заболевания раком у индивида. Уровень генетической нестабильности, измеряемый геномной вариацией числа копий (CNV-copy number variations), выше у лиц с гаметными мутациями гена TP53, чем у здоровых пациентов, и повышенный у носителей мутаций с раком в анамнезе. В настоящее время нет никаких инструментов для прогнозирования рака у отдельного человека с LFS: какой тип рака возникнет и в каком возрасте манифестирует. Таким образом, объединяя информацию, полученную из специфической мутации гена TP53, выбранного набора генетических маркеров (например, MDM2 SNP 309; дупликация PIN3 в гене ТР53) и мер генетической нестабильности (например, длина теломера, частота CNV), стало возможным деление людей с LFS на низкие, средние, высокие группы риска, с рекомендациями по скринингу на основе уровня риска.
Классические критерии LFS
■ Пробанд c саркомой, диагностируемой до 45 лет, и ближайший родственник с раком, диагностированным в возрасте 45 лет, и родственник первой или второй степени родства с любым раком с началом в возрасте 45 лет или саркомой в любом возрасте.
Критерий синдрома LFL (Birch)
■ Пробанд с любым детским раком, саркомой, опухолью головного мозга или АКК с манифестацией в возрасте до 45 лет, и родственник первой или второй степени родства с основным видом рака LFS (саркома, рак молочной железы, опухоль головного мозга, АКК или лейкемия) с манифестацией в любом возрасте, и родственник первой или второй степени родства с любым раком с началом до 60 лет.
Критерий синдрома LFL (Eeles)
■ Два человека первой или второй степени родства с основной злокачественной опухолью LFS (саркома, предменопаузальный рак молочной железы, опухоль головного мозга, АКК, лейкемия или бронхоальвеолярный рак легких) в любом возрасте.
Критерий Chompret для генетического анализа гена ТР53
■ Пробанд с однократной опухолью LFS (саркома, предменопаузальный рак молочной железы, опухоль головного мозга, АКК, лейкемия или рак легкого [бронхоальвеолярный]) в возрасте 46 лет, и по крайней мере один родственник первой или второй степени родства с основной опухолью LFS (кроме рака молочной железы, если у пробанда есть рак молочной железы) с манифестацией в возрасте 56 лет или с множественными опухолями
■ ИЛИ пробанд с множественными опухолями (за исключением множественного рака молочной железы), две из которых являются основными опухолями LFS, причем впервые диагностирована в возрасте 46 лет
■ ИЛИ пробанд, диагностированный с карциномой АКК или сосудистого сплетения, независимо от семейной истории.
■ УЗИ брюшной полости каждые 3–4 месяца от рождения до 10 лет
Рак молочной железы
■ Тренировка и обучение в самообследовании груди с 18 лет
■ Клиническое исследование груди каждые 6–12 месяцев, начиная с 20–25 лет
■ Ежегодная МРТ молочной железы, начиная с 20–25 лет до 50 лет
■ Обсуждение двусторонней мастэктомии, уменьшающей риск
Опухоль мозга
■ МРТ мозга, которая должна быть включена в ежегодный МРТ-анализ всего тела
■ Ежегодная неврологическая экспертиза
■ Ежегодная МРТ всего тела
■ Ежегодный комплексный медицинский осмотр
Гематопоэтический рак
■ Ежегодный полный анализ крови с 18-летнего возраста
■ Колоноскопии 5 раз в год, увеличение на 2–5 раз в год от 25 лет или, в случаях известной семейной историей этого заболевания, с возраста предшествующего самой ранней манифестации минус 10 лет
■ Необходимо дать полную информацию о риске, связанном с колоноскопией
Рак желудка
■ Эндоскопия 5 раз в год с полным объяснением риска эндоскопии, увеличение
на 2–5 раз в год от 25 лет или, в случаях с известной семейной историей
этого заболевания
Клинический случай.
Пациент Б., 19 лет (1991 г. р.), впервые был госпитализирован в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН в ноябре 2006 г. в 15-летнем возрасте с диагнозом остеосаркома нижней трети левой бедренной кости. Диагноз верифицирован путем открытой биопсии. Проведено комбинированное лечение, которое на первом этапе включало 4 курса неоадъювантной полихимиотерапии по схеме: доксорубицин + цисплатин (с 30.11.06 по 17.02.07), на втором — хирургическое пособие в объеме резекции дистального отдела левой бедренной кости с замещением дефекта эндопротезом коленного сустава (13.03.07). При гистологическом исследовании удаленной опухоли отмечены признаки лечебного патоморфоза III степени, в краях резекции элементов опухоли не найдено.
В адъювантном режиме с 27.03.07 больной получил с чередованием 3 курса полихимиотерапии по схеме: доксорубицин + циклофосфан + цисплатин и 3 курса по схеме: ифосфамид с эквивалентным количеством уромитексана + этопозид. При очередном контрольном обследовании в апреле 2009 г. выявлено объемное образование в правом надпочечнике, первично расцененное как метастаз остеосаркомы. В связи с этим больному было проведено 3 курса полихимиотерапии по схеме: ифосфамид + этопозид + карбоплатин (с 06.09 по 08.09), на фоне которой появились признаки хронической почечной недостаточности. На следующем этапе выполнена лапароскопическая адреналэктомия справа. По результатам планового гистологического исследования диагностирован адренокортикальный рак. В марте 2010 г. у пациента появились жалобы на головную боль, тошноту, рвоту и шаткость при ходьбе. При МРТ головного мозга с контрастированием визуализировано объемное образование округлой формы с нечеткими контурами, размерами 3,0 × 2,9 см, кистозно-солидной структуры в области червя мозжечка с вентральным распространением в IV желудочек, на фоне окклюзионной гидроцефалии, вновь предварительно расцененный как метастаз остеосаркомы. 31.03.10 больному выполнено хирургическое вмешательство в объеме удаления опухоли червя мозжечка с наружным вентрикулярным дренированием переднего рога бокового желудочка. При плановом морфологическом исследовании операционного материала констатировано разрастание медуллобластомы GIV преимущественно «классического» варианта строения. На следующем этапе (05.05.10—10.06.10) проведена лучевая терапия на головной и спинной мозг (СОД 34 Гр + локально на область задней черепной ямки разовая очаговая доза 2 Гр, СОД 54 Гр). Химиотерапия больному не проводилась ввиду наличия почечной недостаточности. При контрольном комплексном обследовании в октябре 2010 г. данных, подтверждающих прогрессирование заболевания, не получено. Ухудшение состояния пациента произошло в январе 2011 г., когда появились грубый нижний парапарез и нарушение функции тазовых органов. При МРТ головного и спинного мозга с контрастированием обнаружено метастатическое поражение продолговатого мозга, спинного мозга, мозговых оболочек. Пациент умер 27.02.11 от прогрессирования основного заболевания.
Семейный анамнез пациента, за исключением деда по отцовской линии, умершего от рака желудка в возрасте 70 лет, не отягощен. С учетом «классического» варианта развития ПМЗН, характерных для СЛФ, пациенту было проведено молекулярно-генетическое обследование в объеме определения первичной структуры кодирующей части гена ТР53 (3–11-й экзон) для исключения/подтверждения наследственной этиологии заболевания с использованием методов полимеразной цепной реакции, конформационно-чувствительного электрофореза и секвенирования.
При исследовании ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови, выявлены наследуемые герминальная миссенс-мутация G245S (p.Gly245Ser; c.733G/A) в 7-м экзоне гена ТР53 в гетерозиготном состоянии и полиморфные варианты в 4-м экзоне — R72P и 3-м интроне — Int3dup16 в гетерозиготном состоянии. Выявленные структурные перестройки зарегистрированы в международной базе данных IARC. Для молекулярно-генетического анализа опухоли были доступны только образцы операционного материала медуллобластомы. При исследовании ДНК, выделенной из срезов с парафиновых блоков опухоли с использованием метода прямого секвенирования, выявлен аллельный дисбаланс (потеря гетерозиготности) в 7-м локусе экзона гена ТР53 с потерей аллеля «дикого» типа, что приводит к полной инактивации функций гена ТР53, подтверждая развитие опухоли по классическому механизму наследственного канцерогенеза.
