Новости
Алкогольная зависимость довольно часто сочетается с другими психическими расстройствами, например, тревожными (27,6 %), расстройствами настроения (23,5 %) и личности (39.5 %), и в таких ситуациях особенно тяжело поддается лечению. А одна из основных проблем терапии алкогольной зависимости — «срывы»: 85 % пациентов рано или поздно возвращается к употреблению алкоголя. Выделяют три основных причины таких срывов: непреодолимое влечение к алкоголю, напоминания об алкоголе во время воздержания и стрессовые ситуации. Занявшись лечением всерьез, последние два фактора можно исключить, а на первый — воздействовать современными методами терапии.
Например, влечение к алкоголю можно подавить путем периодической транскраниальной магнитной стимуляции (пТМС) дорсолатеральной префронтальной коры. При этом повышается высвобождение дофамина в прилежащем ядре (nucleus accumbens) и хвостатом ядре (nucleus caudatus), а также модулируется высвобождение дофамина в передней поясной извилине и орбитофронтальной коре. Однако эффект такой терапии непродолжителен, особенно если учитывать возможную генетическую предрасположенность к алкоголизму, связанную с изменениями в дофаминовых рецепторах 2 и 3 типов. А вот если обеспечить постоянную стимуляцию истощаемой дофаминовой системы, есть шанс добиться стойкого эффекта.
О пациенте
Мужчина 38 лет, в анамнезе не поддающаяся лечению алкогольная зависимость, а также коморбидное тревожное расстройство и агорафобия. До становления алкогольной зависимости пациент употреблял амфетамины и чрезмерно увлекался азартными играми. Принимать алкоголь начал в возрасте 17 лет, чтобы справиться с паническими атаками, по большей части связанными с агорафобией: например, выпивал перед выходом из дома, чтобы подавить тревогу. Постепенно алкоголь стал основным предметом его забот, пациент всегда следил, есть ли дома что-нибудь выпить, на случай, если ему вдруг понадобится спиртное, но от окружающих свою привычку скрывал.
Пытался сам контролировать употребление алкоголя и время от времени задавал себе ограничение: выпивал в день не более 4 банок пива с самым высоким содержанием алкоголя, которое смог найти (10 градусов, в одной банке 500 мл). Когда понял, что самостоятельно справиться с зависимостью не может, обратился сначала в общество Анонимных Алкоголиков, затем консультировался у психолога и лечился у нарколога. Пробовал медитацию, практику осознанности, 10 раз ему подшивали имплант с дисульфирамом (антабусом). Поначалу антабус помогал, но как только имплант извлекали, начинал пить еще больше, чем раньше, в том числе с эпизодами компульсивного потребления алкоголя до потери сознания, когда, очнувшись, он опять начинал пить. Поскольку амбулаторное лечение не помогало, пациент несколько раз госпитализировался в психиатрический стационар, там лечение снова давало эффект, но снова ненадолго. В бельгийскую клинику, где занимаются лечением алкоголизма методами нейромодуляции, он обратился после того как увидел в средствах массовой информации сообщение об успешном лечении алкоголизма с помощью пТМС. На момент обращения он оценил влечение к алкоголю на 9,5 по шкале от 0 — отсутствие влечения до 10 — максимально возможное влечение.
В центре провели следующие исследования:
1) Функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) для визуализации областей, «ответственных» за влечение к алкоголю; оценивалась их активация (а именно гемодинамическая ответная реакция зависимости уровня кислорода в крови — BOLD) в ответ на изображения, связанные и не связанные с ситуациями употребления спиртного. Таким образом предварительно локализовали «источник» патологической активности, ассоциирующийся с влечением к алкоголю.
Рисунок 1. На фМРТ в сагиттальной проекции видны участки BOLD-активации в дорсальной части передней поясной извилины/дополнительной моторной области (участок кпереди) и левого предклинья (участок кзади) за месяц до хирургической операции.
2) Результаты фМРТ подтвердили методом электроэнцефалографии совместно со стандартизированной электромагнитной томографией низкого разрешения (sLORETA). Этот метод позволяет обнаружить источник электрической активности, которая при ЭЭГ регистрируется с поверхности черепа. В отличие от фМРТ, это исследование проводится без всякой стимуляции, с закрытыми глазами, все внешние стимулы и артефакты исключаются. Данные пациента сравнили с результатами 15 здоровых мужчин, подобранных по возрасту.
Рисунок 2. ЭЭГ с sLORETA в покое в сравнении с контрольной группой по бета-ритму (12-30 Гц) выявила повышенную спонтанную активность в области передней поясной извилины/дополнительной моторной области с распространением на фронтополярную кору (поле 10 по Бродману) — левое верхнее и правое нижнее изображение, за месяц до хирургической операции.
Лечение
Начать терапию решили с неинвазивной нейромодуляции путем пТМС двойным коническим индуктором, чтобы спрогнозировать, насколько этому пациенту будет полезна имплантация стимулятора.
Стимуляция была направлена на область BOLD-активации по данным фМРТ и источник спонтанной активности по данным ЭЭГ-LORETA. Через две недели состояние пациента изменилось кардинально: силу влечения к алкоголю он оценил на 2 балла из 10 (по сравнению с первоначальными 9,5). Но, как ранее говорилось, через 6 недель эффект угас. Пациенту предложили плацебо-сессию, чтобы ни у кого не осталось сомнений в эффективности именно стимуляции, но пациент был так впечатлен результатами ТМС, что отказался от всех проверок и попросил сразу установить стимулятор.
Ход операции
После получения информированного согласия было проведено оперативное вмешательство: малая трепанация в правой лобной области и доступом через серп мозга введение двух электродов для билатеральной стимуляции дорсальной части передней поясной извилины. Нейронавигация осуществлялась с помощью безрамной системы Stealth.
Разрез кожи проводили в лобной области по линии роста волос, пересекая срединную линию. Трепанационное отверстие размером 4х4 см было выполнено прямо над верхним сагиттальным синусом. Твердую мозговую оболочку рассекли U-образным разрезом, обнажив серп мозга, чтобы провести устройство для нейронавигации между правой лобной долей и серпом.
Когда целевой участок был локализован, серп рассекли и поместили электроды — Lamitrode 44, американского производства — свободно в области мозолистого тела, латеральнее околомозолистых артерий. Их соединили задними поверхностями и поместили в области, определенные при фМРТ, так, чтобы они располагалась непосредственно под серединой электродов, чтобы компенсировать возможные погрешности в навигации и интраоперационные смещения.
Затем электроды дополнительно подшили к серпу, чтобы предотвратить послеоперационные смещения. После промывания операционной области твердую мозговую оболочку зашили и трепанационное отверстие закрыли с использованием системы Craniofix.
Электроды под кожей провели к теменной области, там присоединили к удлинителю далее вывели на переднюю поверхность грудной клетки, где через второй удлинитель вывели к правой стороне живота и подсоединили к генератору, который будет располагаться в этой области в кожном кармане.
На второй день после операции, когда в очередной раз у пациента появилась тяга к спиртному, электроды активировали, силу тока при стимуляции подобрали так, чтобы появился отчетливый эффект. Коррекции по побочным эффектам не потребовалось, поскольку их просто не было, в том числе симптомов абстиненции, которых врачи ожидали. На пятый день после операции пациент был выписан; влечение к алкоголю на тот момент он оценивал на 4 из 10. На приеме через 1, 3 и 6 месяцев после операции пациент утверждал, что оно снизилось до 1 из 10, вместе с тем исчезли тревожность и симптомы агорафобии.
По словам пациента, теперь он чувствовал себя «внутренне свободным», «будто камень с души свалился». Теперь он мог спокойно отправиться за покупками в торговый центр, где всегда многолюдно. Тяга к алкоголю полностью пропала, и из алкогольного отдела пациент теперь выходил с пустой тележкой, совершенно не испытывая потребности что-то купить. Освободившееся время он мог проводить с женой и дочерью. Через год пациент также бросил курить; симптомы зависимости, агорафобии и тревожности все еще отсутствовали через 18 месяцев после операции.
Вновь выполненная ЭЭГ с LORETA показала, что при выключенных электродах патологические альфа-осцилляции в передней поясной извилине все еще сохранялись, а обычная альфа-активность была по сравнению с результатами до операции, нормальной. Когда после 18 месяцев работы электроды отключили, все аспекты электрической активности в области интереса, кроме дельта-активности, пришли в норму.
Обоснование метода
Алкоголизм и ранее пытались лечить нейрохирургическими методами, например, с помощью цингулотомии и разрушения прилежащего ядра. Эффект был получен очень хороший, но были и нежелательные последствия (снижение устойчивости внимания после цингулотомии), к тому же у обеих операций есть серьезный недостаток: наносимое повреждение необратимо. Затем была предложена глубокая стимуляция прилежащего ядра, она оказалась эффективна у 3 пациентов из 6, перенесших эту процедуру, причем у одного из них была та же клиническая картина, что и у нынешнего пациента: зависимость, агорафобия и тревожность. Стимуляция именно передней поясной извилины с целью избавить пациента от зависимости ранее не проводилась и описывается впервые.
Однако в лечении других заболеваний имплантация электродов в эту область уже применялась, а именно при хронической боли и при эпилепсии, на этот опыт и опирались исследователи. Паттерн стимуляции, который применялся в этом случае, ранее был исследован на животных; он подбирался так, чтобы имитировать залповую активность нейронов, но при этом навязывать необходимый постсинаптический потенциал (возбуждения или торможения). Наибольший тормозный потенциал получали с помощью спайков с частотой 500 Гц, именно этот режим и взяли за основу стимуляции для данного пациента.
Недостаток этого случая, во-первых, в отсутствии плацебо-контроля, однако маловероятно, что эффект плацебо дал бы такое стойкое улучшение у пациента с такими тяжелыми симптомами; а во-вторых, в невозможности судить, насколько этот метод подойдет пациентам, не страдающим тревожностью и агорафобией, которые в какой-то степени послужили причиной зависимости в данном случае.
Подробнее: https://medvestnik.ru/content/news/Minzdrav-vvodit-massovyi-skrining-na-tri-vida-raka.html
Некомпактный миокард левого желудочка (синонимы: губчатый миокард, эмбриональный миокард, персистирующие синусоиды) — генетически детерминированная кардиомиопатия, которая характеризуется патологической трабекулярностью миокарда левого желудочка в результате нарушения нормального эмбриогенеза сердца с формированием двух слоев миокарда: толстого некомпактного (эндокардиального) и тонкого нормального (компактного, эпикардиального).
Код по МКБ-11
BC44 Noncompaction cardiomyopathy
Историческая справка
Первые упоминания губчатого миокарда описаны американским хирургом Самуэлем Беллетом в 1932 году: в миокарде левого желудочка новорожденного с цианотическим врожденным пороком сердца отмечались глубокие лакуны и трабекулы, выявленные при аутопсии. Далее, лишь с развитием и внедрением эхокардиографии (далее ЭхоКГ), в 1984 году немецкие ученые Рольф Энгбердинг и Франц Бендер описали наличие синусоид миокарда у пациента, характерные лишь для эмбрионального этапа развития сердца. В 1990 году детский кардиолог и американский профессор кафедры педиатрии вместе с соавторами предложил термин «изолированная некомпактность миокарда левого желудочка». Учитывая все большее внедрение в практику ЭхоКГ, описывалось множество случаев данной нозологии, и в 1995 году Всемирная организация здравоохранения включила данное заболевание в группу неклассифицируемых кардиомиопатий. Затем, в 2006 году, Американская ассоциация сердца отнесла данную патологию к первичным генетическим кардиомиопатиям. С 2008 года заболевание включено в группу неклассифицируемых кардиомиопатий согласно классификации Европейского общества кардиологов.
Эпидемиология
Распространенность заболевания среди взрослого населения составляет 0,014%. Встречается: у 0,01-0,27% всех взрослых пациентов, направленных на ЭхоКГ; у 3% больных из 960 с признаками ХСН; у 100 пациентов из 36933, перенесших ЭхоКГ (в период с 1994-2006 гг). По данным разных ученых, заболевание чаще встречается у мужчин (56–82 %). В детской практике из всех случаев кардиомиопатий некомпактный миокард встречается в 9,2%, занимая третье место после гипертрофической КМП и дилатационной КМП.
Эмбриональное развитие миокарда
Для наиболее точного понимания механизма образования некомпактного слоя миокарда обратимся к эмбриологии. Миокард развивается из миоэпикардиальной пластинки спланхнотома мезодермы, представляя собой сеть волокон, разделенных широкими полостями. С 5-й недели эмбрионального развития происходит уплотнение сети волокон, сужение межтрабекулярных лакун, формируется коронарный кровоток, происходит процесс уменьшения межтрабекулярных пространств до размеров капилляров. Миокард «компануется» от основания к верхушке, от эпикарда к эндокарду (рис. 1, 2, 3, 4). При нарушении данного процесса, чаще всего в результате генетической мутации в генах, кодирующих белок таффазин, альфадистробеверин, гетерозиготные мутации в генах, кодирующих MYH7, ACTC, TNNT2, в сердце остаются зоны некомпактного миокарда с глубокими межтрабекулярными пространствами.
2009 July 2
Классификация
Большинство ученых выделяют следующие формы некомпактного миокарда:
– изолированный;
– в сочетании с врожденными пороками сердца;
– в сочетании с нейромышечными заболеваниями (метаболическая миопатия, синдром Barth, синдром Roifman, синдром Ohtahara, синдром Noonan, мышечная дистрофия Emery–Dreifuss, мышечная дистрофия Becker, синдром Melnick–Needles).
По форме возникновения:
– спорадическая;
– семейная (30%).
По анатомическим формам выделяют:
– левожелудочковая;
– правожелудочковая;
– бивентрикулярная.
По морфологическим типам:
– лакунарный;
– губчатый;
– смешанный.
По степени некомпактности миокарда (по отношению толщины слоя некомпактного миокарда к толщине всей стенки сердца на уровне верхушки левого желудочка):
– мягкая (0,33–0,26)
– умеренная (0,25–0,20)
– тяжелая (менее 0,2)
Патогенез и клиника
Патогенез складывается из сердечной недостаточности, синдрома нарушений ритма, тромбоэмболического синдрома.
Сердечная недостаточность выходит на ведущее место в клинике данного заболевания. Из-за нарушенной архитектоники строения миокарда происходит нарушение его сократительной способности. При тяжелой степени некомпактности клиническая картина данного синдрома наиболее выражена с преобладанием недостаточности по обоим кругам кровообращения и с выраженным снижением общей сократительной способности миокарда. Как правило, у некоторых пациентов клиника заболевания может манифестировать в результате запуска воспалительного процесса в миокарде, а в ряде случаев, при благоприятном течении, некомпактный миокард можно выявить впервые у лиц пожилого возраста. В клинической картине заболевания на первое место может выходить болевой синдром, который выражается приступами стенокардии. Это объясняется большей потребностью в кислороде некомпактного слоя миокарда, который не кровоснабжается основными ветвями коронарных артерий, а кровоснабжение его происходит непосредственно из полости левого желудочка.
Синдром нарушений ритма проявляется чаще всего желудочковыми нарушениями ритма — более чем в половине случаев (экстрасистолия, нередко и высоких градаций). В четверти случаев наблюдается фибрилляция предсердий. Также, вследствие эндомиокардиального фиброза с захватом проводящей системы сердца наблюдаются нарушения проводимости по типу АВ, СА-блокад.
Конечно же, нарушение глобальной систолической функции, наличие нарушений ритма сердца, а в частности фибрилляции предсердий, наличие глубоких лакун предрасполагает к образованию тромбов в полости левого желудочка, а отсюда и тромбоэмболических осложнений (кардиоэмболические инсульты, ТИА, мезентериальный тромбоз).
Диагностика
Клиника при данном заболевании неспецифична, она может маскировать и дебют ИБС, и прочие кардиомиопатии. В данном случае нам помогает ЭхоКГ и МРТ с контрастированием гадолинием, помимо стандартной ЭКГ и суточного мониторирования ЭКГ.
Выделяют следующие эхокардиографические критерии некомпактного миокарда:
- Критерий Chin, 1990. Отношение компактной (X) части миокарда к общей толще миокарда (Y) ≤ 0,5.(рис.6) Измерение проводится в конце диастолы из парастернальной проекции по короткой оси и верхушечной проекции;
- Критерий Jenni, 2001. Измеряется в конце систолы из парастернальной позиции по короткой оси левого желудочка. Отмечается отношение некомпактной части миокарда к компактной более 2; визуализируются многочисленные выступающие трабекулы с глубокими межтрабекулярными пространствами, между которыми при цветовом доплере выявляется кровоток;
- Критерий Stollberger, 2007. Наличие более 3 трабекул в левом желудочке в направлении от верхушки к папиллярным мышцам, визуализирующиеся одновременно в одной эхокардиографической позиции; выявление кровотока в межтрабекулярных пространствах при цветном доплере;
Так же проводится оценка всех стандартных параметров при ЭхоКГ (размеры полостей, наличие изменений сократительной способности, клапанная недостаточность, оценка фракции выброса).
МРТ проводится с контрастным усилением редкоземельного металла гадолиния, оценивается: ФВ ЛЖ, индексированная масса миокарда (компактного, некомпактного); число некомпактных сегментов; критерий некомпактности (чувствительность 86%, специфичность 99%: соотношение компактного и некомпактного слоя миокарда в диастолу более 1:2); индекс ремоделирования левого желудочка.
И, конечно же, не стоит забывать о генетическом картировании и биопсии миокарда.
Принципы и тактика лечения.
Пациентам с бессимптомным течением специфической терапии не требуется, им нужно лишь динамическое наблюдение у врача кардиолога. При наличии клиники лечение должно складываться из следующих составляющих: стандартная терапия ХСН; назначение антикоагулянтной терапии при необходимости (снижение ФВ, ТЭ в анамнезе, тромбоз полостей сердца); назначение, при необходимости, антиаритмической терапии; назначение иммуносупрессивной терапии при доказанности аутоиммунного повреждения миокарда. Так же, в отдельных случаях, могут рассматриваться варианты установки ЭКС (при наличии блокад высоких градаций с эпизодами синкопе); установки кардиовертера-дефибриллятора (при плохом терапевтическом ответе на антиаритмики); трансплантации сердца.
Несмотря на значительные успехи в развитии акушерской помощи, частота преждевременных родов остается высокой. Данная проблема является не только медицинской, но и социальной, связанной с решением задач по улучшению качества последующей жизни детей, родившихся недоношенными и сопряженными материально-экономическими затратами. Врачебная тактика при преждевременных родах зависит от гестационного срока, клинической картины, целостности плодного пузыря. Она включает в себя, помимо прочего, повышение вероятности рождения жизнеспособного плода (профилактика респираторного дистресс-синдрома плода). С этой целью используются кортикостероиды. Несмотря на их широкое повсеместное применение, в настоящее время нет единого мнения относительно выбора конкретного кортикостероида, дозы, частоты, времени использования и способа введения.
Кортикостероиды действуют внутриклеточно, взаимодействуя со специфическими рецепторами в цитоплазме клеток. При этом рецептор «активируется», что приводит к его конформационным изменениям. Образовавшийся комплекс стероид-рецептор проникает в ядро клетки и, связываясь с ДНК, регулирует транскрипцию определенных генов, благодаря чему происходит стимуляция образования специфических иРНК, которые влияют на синтез белков и ферментов. Все это приводит к глюкокортикоидным эффектам, включая глюконеогенез, протеолиз, липолиз, подавление иммунных реакций и минералокортикоидным эффектам, включая гипертонию, удержание натрия и воды и потерю калия. В фетальном легком действие кортикостероидов приводит к увеличению продуцирования белка, биосинтезу фосфолипидов и появлению сурфактанта.
G. C. Liggins в 1969 году продемонстрировал, что легкие ягнят, рожденных преждевременно, становятся функционально зрелыми после антенатального введения кортикостероидов. Далее следовали несколько клинических испытаний для оценки влияния кортикостероидов у людей с целью ускорения созревания легких плода.
Кокрейновский обзор «Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth» показал, что однократный курс антенатальных кортикостероидов значительно уменьшил частоту респираторного дистресс-синдрома плода (Roberts, 2006). Другими полезными результатами были снижение неонатальной смертности, цереброваскулярных кровоизлияний, некротизирующего энтероколита, инфекционной заболеваемости и потребности в респираторной поддержке и интенсивной терапии новорожденных. Для материнского организма использование кортикостероидов не показало увеличения риска летального исхода, хориоамнионита или послеродового сепсиса (Roberts, 2006). Кортикостероиды стали стандартом для женщин с риском преждевременных родов до 34 недель беременности во многих странах.
В настоящее время в качестве антенатальных кортикостероидов в клинической практике применяются бетаметазон и дексаметазон. Они оба способны проникать через плаценту в их активной форме и иметь сопоставимые свойства. Оба препарата имеют категорию С по FDA, то есть применяются, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. По результатам 12 крупных рандомизированных исследований было сделано заключение о том, что дексаметазон ассоциируется с более низким риском внутрижелудочкового кровоизлияния, по другим статистически важным показателям, таким как перинатальная смертность и развитие респираторного дистресс-синдрома, значимых различий не наблюдалось.
По способу введения пероральный; в отдельных небольших исследованиях уступал внутримышечному, так как происходило увеличение частоты неонатального сепсиса. Крупных рандомизированных исследований проведено не было.
В режиме дозирования между 12-часовыми и 24-часовыми интервалами никаких различий в материнских или неонатальных исходах не было отмечено. Отдельным плюсом в пользу 12-часового интервала является сокращение пребывания матерей в лечебно-профилактических учреждениях.
В заключение можно сказать, что курсовое применение кортикостероидов безоговорочно улучшает исход преждевременных родов. Дексаметазон имеет некоторые преимущества по сравнению с бетаметазоном в связи с улучшением биофизических показателей, уменьшением количества внутрижелудочковых кровоизлияний и, соответственно, времени пребывания в отделении интенсивной терапии новорожденных. Пока недостаточно данных для создания руководства клинической практикой относительно оптимальных схем приема кортикостероидов, требуются дальнейшие исследования, непосредственно сравнивающие дозу, частоту и отдаленные последствия приема кортикостероидов у женщин с риском преждевременных родов, а также исследование других, возможно, оптимальных, дозировок и режимов приема.
Подробнее: https://medvestnik.ru/content/news/Minzdrav-vvodit-massovyi-skrining-na-tri-vida-raka.html
Синдром Ли-Фраумени (LFS) — это редкий, доминантно-наследуемый синдром предрасположенности к раку, который был впервые описан в 1969 году. В большинстве семей он вызван гаметными мутациями в гене TP53 и характеризуется ранней манифестацией множественных специфических видов рака и очень высокой продолжительностью риска развития рака. Несмотря на значительный прогресс в понимании молекулярной биологии гена TP53, оптимальное клиническое лечение этого синдрома еще не подобрано.
Открытие. LFS был впервые описан в 1969 году докторами Фредериком Ли и Джозефом Фраумени-младшим в докладе о семьях с разнообразными ранне-манифестирующими заболеваниями раком, включая детские саркомы и рак молочной железы у молодых людей. LFS имеет аутосомно-доминантный тип наследования с тенденцией к множественным первичным видам рака. Хотя саркомы костей и мягких тканей, рак молочной железы, адренокортикальная карцинома, опухоли головного мозга и лейкемия остаются признаками LFS, последующие исследования показали, что спектр развивающихся форм рака более генетически разнообразен и включает рак легких, прямой кишки, желудка, простаты, яичника, поджелудочной железы, а также лимфомы, меланомы и карциномы сосудистого сплетения. Кроме того, Ли-Фраумени-подобный синдром (LFL — Li-Fraumeni Like) аналогичен LFS, но определяется менее строгими классификационными критериями, следовательно семьи с синдромом LFL имеют более низкую распространенность мутаций TP53; мутация гена TP53 может быть идентифицирована в 70% семейств LFS, в тоже время только в 20–40% семьях с синдромом LFL идентифицируется данная мутация.
Ген ТР53. Ген TP53 был найден в локусе 17p13.1 17-ой хромосомы в 1986 году и впоследствии определен в качестве основной причины LFS. Наиболее вредные гаметные мутации происходят в доменах связывания ДНК, и соматические мутации гена TP53 часто идентифицируются в различных типах рака. Белок р53 играет важную роль в различных клеточных процессах, включая остановку роста, апоптоз или усиленную репарацию ДНК в ответ на повреждение и множественные формы клеточного стресса, а также в регулировании имплантации эмбриона и репродуктивной способности. Кроме того, связь между белком р53, митохондриальным дыханием и регуляцией клеточного цикла может быть вычислена (29e31), поскольку она может дать представление о механизмах, через которые мутации гена ТР53 могут способствовать развитию опухоли. Вариабельность пути белка р53 и относительная редкость LFS сделали поиск различных типов рака и возраста манифестации у пациентов с гаметными мутациями гена TP53 настоящим соревнованием. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах TP53 и MDM2, интегральный компонент функции белка p53, по-видимому, влияют на возраст манифестации рака в LFS. Короткие теломеры также были связаны с более ранним началом первого случая заболевания раком у индивида. Уровень генетической нестабильности, измеряемый геномной вариацией числа копий (CNV-copy number variations), выше у лиц с гаметными мутациями гена TP53, чем у здоровых пациентов, и повышенный у носителей мутаций с раком в анамнезе. В настоящее время нет никаких инструментов для прогнозирования рака у отдельного человека с LFS: какой тип рака возникнет и в каком возрасте манифестирует. Таким образом, объединяя информацию, полученную из специфической мутации гена TP53, выбранного набора генетических маркеров (например, MDM2 SNP 309; дупликация PIN3 в гене ТР53) и мер генетической нестабильности (например, длина теломера, частота CNV), стало возможным деление людей с LFS на низкие, средние, высокие группы риска, с рекомендациями по скринингу на основе уровня риска.
Классические критерии LFS
■ Пробанд c саркомой, диагностируемой до 45 лет, и ближайший родственник с раком, диагностированным в возрасте 45 лет, и родственник первой или второй степени родства с любым раком с началом в возрасте 45 лет или саркомой в любом возрасте.
Критерий синдрома LFL (Birch)
■ Пробанд с любым детским раком, саркомой, опухолью головного мозга или АКК с манифестацией в возрасте до 45 лет, и родственник первой или второй степени родства с основным видом рака LFS (саркома, рак молочной железы, опухоль головного мозга, АКК или лейкемия) с манифестацией в любом возрасте, и родственник первой или второй степени родства с любым раком с началом до 60 лет.
Критерий синдрома LFL (Eeles)
■ Два человека первой или второй степени родства с основной злокачественной опухолью LFS (саркома, предменопаузальный рак молочной железы, опухоль головного мозга, АКК, лейкемия или бронхоальвеолярный рак легких) в любом возрасте.
Критерий Chompret для генетического анализа гена ТР53
■ Пробанд с однократной опухолью LFS (саркома, предменопаузальный рак молочной железы, опухоль головного мозга, АКК, лейкемия или рак легкого [бронхоальвеолярный]) в возрасте 46 лет, и по крайней мере один родственник первой или второй степени родства с основной опухолью LFS (кроме рака молочной железы, если у пробанда есть рак молочной железы) с манифестацией в возрасте 56 лет или с множественными опухолями
■ ИЛИ пробанд с множественными опухолями (за исключением множественного рака молочной железы), две из которых являются основными опухолями LFS, причем впервые диагностирована в возрасте 46 лет
■ ИЛИ пробанд, диагностированный с карциномой АКК или сосудистого сплетения, независимо от семейной истории.
■ УЗИ брюшной полости каждые 3–4 месяца от рождения до 10 лет
Рак молочной железы
■ Тренировка и обучение в самообследовании груди с 18 лет
■ Клиническое исследование груди каждые 6–12 месяцев, начиная с 20–25 лет
■ Ежегодная МРТ молочной железы, начиная с 20–25 лет до 50 лет
■ Обсуждение двусторонней мастэктомии, уменьшающей риск
Опухоль мозга
■ МРТ мозга, которая должна быть включена в ежегодный МРТ-анализ всего тела
■ Ежегодная неврологическая экспертиза
■ Ежегодная МРТ всего тела
■ Ежегодный комплексный медицинский осмотр
Гематопоэтический рак
■ Ежегодный полный анализ крови с 18-летнего возраста
■ Колоноскопии 5 раз в год, увеличение на 2–5 раз в год от 25 лет или, в случаях известной семейной историей этого заболевания, с возраста предшествующего самой ранней манифестации минус 10 лет
■ Необходимо дать полную информацию о риске, связанном с колоноскопией
Рак желудка
■ Эндоскопия 5 раз в год с полным объяснением риска эндоскопии, увеличение
на 2–5 раз в год от 25 лет или, в случаях с известной семейной историей
этого заболевания
Клинический случай.
Пациент Б., 19 лет (1991 г. р.), впервые был госпитализирован в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН в ноябре 2006 г. в 15-летнем возрасте с диагнозом остеосаркома нижней трети левой бедренной кости. Диагноз верифицирован путем открытой биопсии. Проведено комбинированное лечение, которое на первом этапе включало 4 курса неоадъювантной полихимиотерапии по схеме: доксорубицин + цисплатин (с 30.11.06 по 17.02.07), на втором — хирургическое пособие в объеме резекции дистального отдела левой бедренной кости с замещением дефекта эндопротезом коленного сустава (13.03.07). При гистологическом исследовании удаленной опухоли отмечены признаки лечебного патоморфоза III степени, в краях резекции элементов опухоли не найдено.
В адъювантном режиме с 27.03.07 больной получил с чередованием 3 курса полихимиотерапии по схеме: доксорубицин + циклофосфан + цисплатин и 3 курса по схеме: ифосфамид с эквивалентным количеством уромитексана + этопозид. При очередном контрольном обследовании в апреле 2009 г. выявлено объемное образование в правом надпочечнике, первично расцененное как метастаз остеосаркомы. В связи с этим больному было проведено 3 курса полихимиотерапии по схеме: ифосфамид + этопозид + карбоплатин (с 06.09 по 08.09), на фоне которой появились признаки хронической почечной недостаточности. На следующем этапе выполнена лапароскопическая адреналэктомия справа. По результатам планового гистологического исследования диагностирован адренокортикальный рак. В марте 2010 г. у пациента появились жалобы на головную боль, тошноту, рвоту и шаткость при ходьбе. При МРТ головного мозга с контрастированием визуализировано объемное образование округлой формы с нечеткими контурами, размерами 3,0 × 2,9 см, кистозно-солидной структуры в области червя мозжечка с вентральным распространением в IV желудочек, на фоне окклюзионной гидроцефалии, вновь предварительно расцененный как метастаз остеосаркомы. 31.03.10 больному выполнено хирургическое вмешательство в объеме удаления опухоли червя мозжечка с наружным вентрикулярным дренированием переднего рога бокового желудочка. При плановом морфологическом исследовании операционного материала констатировано разрастание медуллобластомы GIV преимущественно «классического» варианта строения. На следующем этапе (05.05.10—10.06.10) проведена лучевая терапия на головной и спинной мозг (СОД 34 Гр + локально на область задней черепной ямки разовая очаговая доза 2 Гр, СОД 54 Гр). Химиотерапия больному не проводилась ввиду наличия почечной недостаточности. При контрольном комплексном обследовании в октябре 2010 г. данных, подтверждающих прогрессирование заболевания, не получено. Ухудшение состояния пациента произошло в январе 2011 г., когда появились грубый нижний парапарез и нарушение функции тазовых органов. При МРТ головного и спинного мозга с контрастированием обнаружено метастатическое поражение продолговатого мозга, спинного мозга, мозговых оболочек. Пациент умер 27.02.11 от прогрессирования основного заболевания.
Семейный анамнез пациента, за исключением деда по отцовской линии, умершего от рака желудка в возрасте 70 лет, не отягощен. С учетом «классического» варианта развития ПМЗН, характерных для СЛФ, пациенту было проведено молекулярно-генетическое обследование в объеме определения первичной структуры кодирующей части гена ТР53 (3–11-й экзон) для исключения/подтверждения наследственной этиологии заболевания с использованием методов полимеразной цепной реакции, конформационно-чувствительного электрофореза и секвенирования.
При исследовании ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови, выявлены наследуемые герминальная миссенс-мутация G245S (p.Gly245Ser; c.733G/A) в 7-м экзоне гена ТР53 в гетерозиготном состоянии и полиморфные варианты в 4-м экзоне — R72P и 3-м интроне — Int3dup16 в гетерозиготном состоянии. Выявленные структурные перестройки зарегистрированы в международной базе данных IARC. Для молекулярно-генетического анализа опухоли были доступны только образцы операционного материала медуллобластомы. При исследовании ДНК, выделенной из срезов с парафиновых блоков опухоли с использованием метода прямого секвенирования, выявлен аллельный дисбаланс (потеря гетерозиготности) в 7-м локусе экзона гена ТР53 с потерей аллеля «дикого» типа, что приводит к полной инактивации функций гена ТР53, подтверждая развитие опухоли по классическому механизму наследственного канцерогенеза.
Все три локализации рекомендованы ВОЗ и являются общепринятыми в мире для скрининговых программ. Остальные считаются район- или страноспецифическими», - пояснил он выбор нозологий.
Андрей Каприн отметил, что опубликованные Минздравом рекомендации по проведению трех скринингов полностью совпадают с рекомендациями ВОЗ: «Колоректальный рак – это анализ кала на скрытую кровь, и не просто анализ, а иммунохимический, с высокочувствительным разрешением. Маммологические исследования на маммографе - с двумя мнениями, это тоже международный стандарт. Рак шейки матки – цитологическая биопсия».
Важной задачей онколог считает осуществление контроля за качеством выполнения обследования: «Любой скрининг можно низвести на месте до абсурда. Поэтому нужно, чтобы выполнялся стандартизированный протокол, и тут нельзя снимать ответственность с главных онкологов в регионах, важно, чтобы они отслеживали применяемые методики».
Касаясь рака других локализаций, Андрей Каприн сказал, что в каждом регионе может предлагаться регионспецифический скрининг, то есть учитывающий особенности каждого субъекта РФ.
«Скрининг в стране должен проводиться, не вредя ни экономической, ни социальный ситуации, - обобщил он далее. - Есть огульные предложения проводить скрининги. Но надо понимать, выгодны ли они стране, решит ли скрининг ту задачу, которая на него возложена. Потому что есть редкие опухоли. Многие горячие головы предлагают идеи для скрининга, но они не рекомендованы ВОЗ. При тех затратах, которые мы будем нести, они не оправдают себя по основным онкологическим показателям: одногодичная летальность, выявляемость на ранних стадиях, увеличение пула наблюдаемых пациентов. Все эти вещи тоже нужно учитывать».
Подробнее: https://medvestnik.ru/content/news/Minzdrav-vvodit-massovyi-skrining-na-tri-vida-raka.html
Лечение сахарного диабета 2-го типа должно начинаться с оценки состояния сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), других сопутствующих заболеваний и предпочтений пациента. Об этом говорится в совместном консенсусном заявлении Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) 2018 года.
Предварительная версия документа была представлена на 78-й научной сессии ADA 26 июня 2018 года в Орландо, штат Флорида. Финальная версия проекта, призванная обновить актуальное руководство ADA/EASD 2015 года по управлению гипергликемией при диабете 2-го типа, будет представлена в октябре 2018 года на ежегодной встрече EASD в Берлине и опубликована в журналах Diabetes Care и Diabetologia.
В целом в документе ADA/EASD рекомендована оценка сердечно-сосудистого статуса в качестве первого шага в определении подхода к лечению диабета 2-го типа. Отдельные алгоритмы лечения адресованы пациентам с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями и с сердечной недостаточностью. Модификация образа жизни и применение метформина по-прежнему считаются основой лечения.
В качестве обновленной рекомендации с 2015 года «мы рекомендуем, чтобы сопутствующие патологии были рассмотрены в первую очередь, потому что они влияют на выбор конкретного лекарства, снижающего уровень глюкозы. Наличие ССЗ является веским показателем для выбора некоторых препаратов, снижающих уровень глюкозы», – отметили авторы работы.
Подробнее: https://medvestnik.ru/content/news/Predstavlen-proekt-obnovlennyh-rekomendacii-po-lecheniu-saharnogo-diabeta.html
