Резюме

Бронхолегочная дисплазия (БЛД) - это хроническое полиэтиологическое заболевание морфологически и функционально незрелых легких, наиболее часто встречающееся у недоношенных новорожденных, которым требуется респираторная поддержка и оксигенотерапия для купирования острой дыхательной недостаточности. Самыми важными факторами риска данного заболевания являются агрессивные факторы респираторной терапии, оказывающие прямое повреждающее воздействие на структуры бронхолегочной системы.

Цель исследования - оценить роль факторов респираторной терапии в формировании БЛД у недоношенных новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.

Материал и методы. В исследование были включены 97 недоношенных новорожденных со сроком гестации <32 нед, массой тела при рождении <1500 г, имеющие дыхательные нарушения и требующие проведения респираторной терапии. В зависимости от исхода респираторной патологии дети были разделены на 2 группы: 1-я группа - дети с БЛД (n=50), 2-я группа - дети, выздоровевшие от респираторной патологии (n=47).

Результаты и обсуждение. Установлено, что масочная и эндотрахеальная искусственная вентиляция легких в родовом зале увеличивает риск формирования БЛД. Детям 1-й группы по сравнению с детьми 2-й группы достоверно чаще требовалось проведение эндотрахеальной [64,0 и 31,9% соответственно, р=0,001; отношение рисков (ОР) 3,793 (доверительный интервал (ДИ) 1,633-8,806)] и масочной вентиляции [74,0 и 40,4% соответственно, р=0,001; 0Р=4,194 (ДИ 1,776-9,906)]. Установлено, что использование дополнительного кислорода на этапе родового зала значимо чаще отмечалось в 1-й группе новорожденных по сравнению с детьми из 2-й группы [96,0 и 44,7% соответственно, р=0,001; 0Р=29,71 (ДИ 6,455-136,8)]. Схема пролонгированной респираторной терапии, включающая эндотрахеальную или неинвазивную вентиляцию и кислородотерапию потребовалась в 56,0% случаев в 1-й группе пациентов и в 25,5% случаев во 2-й группе детей [р=0,002; 0Р=3,712 (ДИ 1,546-8,783)]. Максимальное значение среднего давления в дыхательных путях, экспираторного дыхательного объема, фракции кислорода и суммарная длительность их воздействия достоверно выше были в 1-й группе по сравнению со 2-й (р=0,001). Использование несинхронизированных алгоритмов эндотрахеальной респираторной поддержки достоверно чаще регистрировалось у новорожденных 1-й группы по сравнению с детьми из 2-й группы [42,1 и 14,3% соответственно, р=0,026; 0Р=4,367 (ДИ 1,096-17,370)].

Выводы. Агрессивными факторами респираторной терапии, способствующими формированию БЛД у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении являются эндотрахеальная и масочная вентиляция легких на этапе родового зала, длительное использование эндотрахеальной вентиляции легких в комплексе с неинвазивной вентиляцией и кислородотерапией, высокие значения среднего давления в дыхательных путях, экспираторного дыхательного объема и фракции кислорода, применение несинхронизированных алгоритмов эндотрахеальной респираторной поддержки.

Ключевые слова:бронхолегочная дисплазия, респираторная терапия, глубоконедоношенные новорожденные, экстремально низкая масса тела, очень низкая масса тела, отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных

Успехи, достигнутые в области интенсивной терапии дыхательных нарушений в последние годы, способствуют значительному снижению неонатальной смертности новорожденных с массой тела при рождении <1500 г. Наряду с этим все большую актуальность стали приобретать осложнения респираторной патологии и интенсивной терапии дыхательных нарушений, среди которых одна из ведущих позиций принадлежит бронхолегочной дисплазии (БЛД). Частота ее возникновения у данной категории детей может достигать 50,0% [1, 2].

В связи с неуклонным ростом числа преждевременных родов, увеличением случаев рождения детей с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) и существенным пересмотром взглядов о механизмах развития, диагностике и терапии дыхательных нарушений в неонатальном периоде наибольшую актуальность приобретает необходимость подтверждения ранее известных и поиск новых факторов риска формирования БЛД. Рассматривая БЛД в качестве мультифакторной патологии, особое значение приобретает оценка не только таких широкоизвестных факторов риска, как гестационный возраст, низкие антропометрические характеристики, тяжесть дыхательных нарушений, осложненное течение беременности и др., но и агрессивных средовых факторов, среди которых наибольшую значимость приобретают особенности респираторной терапии, оказывающие прямое повреждающее воздействие на структуры бронхолегочной системы новорожденного.

Вынужденное начало внешнего дыхания и газообмена в условиях морфофункциональной незрелости глубоконедоношенных новорожденных диктует необходимость полного или частичного замещения функции внешнего дыхания. Использование методов респираторной терапии, основанных на формировании и поддержании постоянного или переменного положительного давления в дыхательных путях, а также дополнительного кислорода во вдыхаемой смеси, способствует формированию вентилятор-индуцированных повреждений легких. Респираторная система недоношенного новорожденного особенно восприимчива к такого рода повреждениям ввиду выраженной склонности легочной ткани к ателектазированию, причиной которого являются первичный дефицит или качественные аномалии сурфактанта и снижение количества коллагена и эластина в проводящей части дыхательной системы. Таким образом, кроме положительного протекционного компонента, респираторная поддержка может оказывать и повреждающее воздействие как на пораженные, так и на неизмененные легкие. Избыточное давление в дыхательных путях, высокое значение дыхательного объема (гиперинфляция) и высокие концентрации кислорода во вдыхаемой смеси повреждают клетки дыхательного эпителия. Происходят экстравазация белковых молекул во внутреннее пространство альвеол, дисфункция сурфактанта и активация нейтрофилов. Запускается системная воспалительная реакция, активируются фагоциты и Т-лимфоциты (CD4+ и CD8+) [3]. Это приводит к стимуляции продукции провоспалительных цитокинов, которые участвуют в патогенезе практически всех патологических состояний, характерных для недоношенных детей, в том числе и БЛД [4]. Отмечаются значимое увеличение плазменной концентрации ИЛ-6 и ФНОα непосредственно после начала вентиляции, повышенная экспрессия хемокина и ИЛ-8 в легких, миграция нейтрофилов к очагам воспаления и прямое альтернирующее действие на эпителиальные клетки легочной ткани [5]. Повреждение легких при искусственной вентиляции легких (ИВЛ) не только увеличивает число активированных клеток воспаления и концентрацию медиаторов воспаления, но и способствует бактериальной инвазии, что может стать причиной вторичного септического процесса и дальнейшего повреждения дыхательной системы.

Режимы респираторной поддержки у новорожденных традиционно основаны на принципе вентиляции с управляемым давлением (Pressure Control Ventilation, PCV) [6]. В связи с этим наиболее агрессивным фактором ИВЛ, согласно результатам экспериментальных исследований, считалось среднее давление в дыхательных путях (МАР), высокие значения которого способствуют дисфункции альвеолярного эпителия, вторичной сурфактантной недостаточности [7]. Помимо этого, высокое значение МАР может стать причиной развития баротравмы и, как следствие, синдромов утечки воздуха (интерстициальная легочная эмфизема, пневмоторакс, пневмомедиастинум). Однако исследования, проведенные на животных, показали, что повреждения легких в большей степени ассоциированы с их перераздутием и соответственно с увеличением дыхательного объема [8], который зависит от биомеханических свойств бронхолегочной системы (податливость легких, сопротивляемость дыхательных путей, константа времени). Волюмотравма возникает в результате поступления в легкие как избыточного, так и недостаточного дыхательного объема. Возникающее при этом перерастяжение или склонность к развитию ателектазов способствует повреждению дыхательного эпителия, выработке цитокинов, в том числе ИЛ-6 и ИЛ-8, и развитию асептического воспаления, которое и становится основой для формирования БЛД [9]. Результаты исследования B.J. Stenson и соавт. (2006) указывают на то, что у новорожденных травма, вызванная объемом, может быть реализована после всего нескольких гиперинфляций или в течение короткого временного промежутка (до 30 мин) во время первичной респираторной стабилизации в родовом зале [10]. В связи с этим стратегия протективной вентиляции легких диктует необходимость использования мониторинга дыхательного объема (Vt) и уровня положительного давления в конце выдоха (РЕЕР) уже с первых минут жизни.

Наряду с повреждающим воздействием давления и объема на легкие новорожденного во время проведения респираторной поддержки рассматривается также токсическое воздействие высоких концентраций кислорода. Постнатальная гипероксия стимулирует образование свободных радикалов, которые подавляют функцию несовершенных антиоксидантных ферментных систем и вызывают повреждение легочной ткани. Кроме того, гипероксия значимо увеличивает экспрессию TGF-β1 [11], а также уровни провоспалительных цитокинов [12]. Оксидативный стресс способствует утяжелению общего состояния, дисбалансу центральной гемодинамики, поражению центральной нервной системы, увеличению количества "вентиляционных дней" и удлинению времени пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) [13-15]. В обзоре G. Rocha (2008) сделан акцент на важной роли оксидативного стресса и свободных радикалов кислорода в нарушениях роста и развития клеток легочной ткани и соответственно в патогенезе БЛД [16].

Таким образом, агрессивные параметры респираторной терапии и длительность их суммарного воздействия на легочную ткань недоношенного новорожденного представляют собой значимые экзогенные, модифицируемые факторы риска формирования БЛД. Уточнение их роли в патогенезе хронического повреждения дыхательной системы способствует персонализации тактики респираторной поддержки у детей с ОНМТ и ЭНМТ и снижению заболеваемости БЛД.

Цель исследования - оценка роли факторов респираторной терапии в формировании БЛД у глубоконедоношенных новорожденных с массой тела при рождении менее 1500 г.

Материал и методы

В исследование были включены 97 недоношенных новорожденных, проходивших лечение в ОРИТН ФГБУ "Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова" Минздрава России (табл. 1). Все дети были сроком гестации <32 нед, массой тела при рождении <1500 г, имели дыхательные нарушения и требовали того или иного вида респираторной терапии. В зависимости от исхода респираторной патологии дети были разделены на две клинические группы: 1-я группа - сформировавшие БЛД в исходе дыхательных нарушений (n=50), 2-я группа - выздоровевшие от респираторной патологии (n=47).

Клиническое обследование новорожденных включало анализ данных материнского анамнеза (социально-биологического, соматического, акушерско-гинекологического), течения беременности и родов. Наблюдение за детьми проводили ежедневно до выписки из стационара, оно включало клинико-лабораторную и инструментальную оценку состояния органов и систем. Проведен анализ способов первичной респираторной стабилизации в родовом зале, среди которых: масочная ИВЛ, эндотрахеальная ИВЛ, применение постоянного положительного давления в дыхательных путях (Continuous Positive Airway Pressure, СРАР) как при помощи лицевой маски, так и с использованием мононазальной трубки или биназальных канюль, маневр продленного раздувания легких и изолированная кислородотерапия.

Всем недоношенным новорожденным, включенным в настоящее исследование, проводили комплекс первичной реанимационной помощи в родовом зале, согласно документам, регламентирующим алгоритм ее проведения [17, 18].

Заместительная терапия сурфактантом проводилась согласно современным клиническим рекомендациям [17] и была представлена профилактическим введением (первые 20 мин жизни) всем детям, родившимся на сроке гестации 26 нед и менее, а также новорожденным со сроком гестации менее 30 нед без проведения антенатальной профилактики стероидами и/или потребовавшим интубации трахеи для стабилизации кардиореспираторной функции в первые минуты жизни. Раннее терапевтическое введение выполняли при прогрессировании дыхательной недостаточности (зависимость от кислорода более 40% на фоне проведения СРАР или DuoPAP) в первые 3-6 ч жизни. В родовом зале сурфактант вводился стандартным способом (с использованием эндотрахеальной трубки) и неинвазивным способом (Less Invasive Surfactant Administration, LISA). Во всех случаях был использован препарат порактант-альфа (Куросурф, Chiesi, Италия) в дозировке 200 мг/кг.

У новорожденных, находящихся на респираторной поддержке методом СРАР, которым ранее выполнялось профилактическое или раннее терапевтическое введение сурфактанта, повторное введение порактанта-альфа при переводе их на эндотрахеальную ИВЛ проводилось в связи с прогрессированием дыхательной недостаточности (потребность в 02 более 30% у пациентов с массой тела менее 1000 г и более 40% у детей с массой тела более 1000 г) в первые сутки жизни. Помимо этого, повторную заместительную терапию сурфактантом получали дети на эндотрахеальной ИВЛ, которым уже был введен сурфактант, при ужесточении параметров ИВЛ (МАР более 7,0 см вод.ст. и 02 >30% у пациентов с ЭНМТ и более 40% у детей с ОНМТ). В этом случае дозировка препарата составляла 100 мг/кг, препарат вводили через эндотрахеальную трубку.

Особое внимание было уделено оценке дыхательной недостаточности, показателям респираторной механики и мониторингу показателей газообмена. Оценка максимального среднего давления в дыхательных путях была проведена всем новорожденным, находящимся на эндотрахеальной ИВЛ, высокочастотной осцилляторной ИВЛ и неинвазивной одноуровневой и двухуровневой респираторной поддержке (CPAP/DuoPAP) (n=85). Максимальное значение экспираторного дыхательного объема (Vte) было проанализировано у детей, находящихся на эндотрахеальной ИВЛ (n=60). Максимальное значение O2 было рассмотрено у всех новорожденных, включенных в настоящее исследование. Информация о средних величинах рассматриваемых параметров была получена с использованием трендов респираторного мониторинга и карт интенсивного наблюдения.

Неинвазивная респираторная поддержка была представлена методом CPAP и режимом неинвазивной вентиляции DuoPAP, эндотрахеальная респираторная поддержка - режимами с управляемым давлением и мониторируемым дыхательным объемом. В большинстве случаев применяли алгоритмы вентиляции, основанные на пациент-триггерной ИВЛ (Patient Triggered Ventilation, PTV), среди них: режим принудительно-вспомогательной ИВЛ (A/C - Assist-Control) и синхронизированная перемежающаяся принудительная вентиляция с поддержкой спонтанного дыхания давлением (Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation + Pressure Support Ventilation, SIMV + PSV). Однако в случаях нерегулярных дыхательных попыток, отсутствия спонтанного регулярного дыхания или стойкой гипердинамической дыхательной недостаточности, требующей медикаментозной седации, предпочтение отдавалось режиму перемежающейся принудительной вентиляции (Intermittent Mandatory Ventilation, IMV) с управляемым давлением.

Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2010, Statistica 10.0 (Statsoft Ink, США), система Open Epi (http://www.openepi.com). В связи с тем, что распределение изучаемых параметров отличалось от нормального, для оценки различий использовали критерий Манна-Уитни для несвязанных выборок, точный критерий Фишера для малых выборок; численные характеристики представлены в формате: медиана (Ме) [Q25%; Q75%]. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. С целью сравнения влияния отдельных факторов риска на исследуемые группы отношение рисков (OP)] c определением 95% доверительного интервала (ДИ).

Результаты и обсуждение

С целью восстановления и стабилизации дыхательной функции применялись следующие способы респираторной терапии: масочная ИВЛ, эндотрахеальная ИВЛ, применение постоянного положительного давления в дыхательных путях как при помощи лицевой маски, так и с использованием мононазальной трубки или биназальных канюль, маневр продленного раздувания легких и изолированная кислородотерапия. Перечисленные выше способы могли быть как изолированными, так и комбинированными в зависимости от клинической ситуации и потребности в том или ином объеме респираторной поддержки, однако в сравнительный анализ включали вид респираторной терапии, при котором произошли стабилизация и транспортировка новорожденного в ОРИТН. Для восстановления дыхания применяли маневр продленного раздувания легких у 4 новорожденных с регулярной частотой сердечных сокращений, которые не имели спонтанных инспираторных попыток. 9 новорожденным не требовалось проведение механической респираторной поддержки в родовом зале, при этом дополнительно использовали кислород (02>21%) (рис. 1).

Анализ способов стабилизации дыхания в родовом зале позволил установить, что все новорожденные, сформировавшие БЛД, потребовали проведения механической респираторной поддержки. Детям 1-й группы по сравнению со 2-й достоверно чаще требовалось проведение ИВЛ под положительным давлением через эндотрахеальную трубку [64,0 и 31,9% соответственно, р=0,001; 0Р=3,793 (ДИ 1,633-8,806)] и масочной вентиляции [74,0 и 40,4% соответственно, р=0,001; OR=4,194 (ДИ 1,776-9,906)]. Кроме того, использование дополнительного кислорода (более 21%) чаще регистрировалось в 1-й группе, а не во 2-й [96,0 и 44,7% соответственно, р=0,001; 0Р=29,71 (ДИ 6,455136,8)]. Опираясь на полученные данные, можно предположить, что на формирование хронической бронхолегочной патологии у глубоконедоношенных новорожденных влияют способы респираторной терапии, используемые уже на этапе родового зала. Все они связаны с применением дополнительного кислорода в дыхательной смеси и перемежающегося положительного давления (эндотрахеальная и масочная ИВЛ). Необходимо подчеркнуть, что отсутствие необходимости в проведении механической респираторной поддержки под положительным давлением в первые минуты жизни снижает риск формирования БЛД.

Всего 38 детей из числа обследованных потребовали введения сурфактанта в родовом зале. В 3 случаях использовали технику малоинвазивного эндотрахеального введения сурфактанта. Новорожденным с диагностированным БЛД вводили сурфактант с профилактической целью в 62,0% случаев, а в группе новорожденных без признаков БЛД - в 14,9% случаев, что оказалось статистически значимым [p=0,001; 0Р=9,328 (ДИ 3,481-24,970)].

На этапе ОРИТН раннее терапевтическое введение экзогенного сурфактанта было проведено в 1-й группе - в 12 (25,5%) случаев, во 2-й группе - в 11 (22%) введений (p>0,05). Повторного введения сурфактанта в 22 (44,0%) случаях потребовали пациенты с БЛД. Новорожденным, у которых в исходе респираторных нарушений не сформировалось хроническое повреждение бронхолегочной системы (2-я группа), повторно сурфактант не вводили. Это свидетельствует о более выраженной потребности в заместительной терапии сурфактантом у новорожденных с БЛД ввиду более тяжелых дыхательных нарушений.

Пролонгированная респираторная терапия на этапе ОРИТН была представлена различными видами респираторной поддержки, оксигенотерапией и их комбинацией (рис. 2).

Установлено, что более чем в половине случаев у новорожденных с диагностированной БЛД в комплекс механической респираторной терапии была включена схема респираторной терапии "CPAP/DuoPAP + эндотрахеальная ИВЛ + оксигенотерапия", в то время как у новорожденных, выздоровевших от дыхательных нарушений, эту комбинацию способов вентиляции применяли достоверно реже [56,0 и 25,5% соответственно, р=0,002; 0Р=3,712 (ДИ 1,546-8,783)]. Всем новорожденным с БЛД потребовалось проведение того или иного способа ИВЛ с использованием положительного давления в дыхательных путях. Изолированную оксигено-терапию (без ИВЛ) как способ стабилизации дыхательной функции не применяли в группе детей с БЛД, в то время как 1/4 новорожденных без БЛД потребовалась оксигеноте-рапии без использования положительного давления в дыхательных путях (0 и 25,6%, р=0,001).

Таким образом, в нашем исследовании установлено, что использование пролонгированной эндотрахеальной ИВЛ в комплексе с другими видами респираторной поддержки способствует формированию хронического повреждения легочной ткани, и это согласуется с данными, свидетельствующими о травмирующих свойствах агрессивных факторов эндотрахеальной вентиляции [20].

Рассматривая ИВЛ под положительным давлением как ведущий экзогенный фактор, способствующий реализации БЛД, нами были проанализированы такие показатели вентиляционной поддержки, как среднее давление в дыхательных путях, экспираторный дыхательный объем и фракция кислорода во вдыхаемой смеси (Fi02). Согласно современным представлениям, именно эти факторы и/или их совокупность определяют степень агрессии респираторной терапии [21, 22].

Тяжелые нарушения газообмена, сопровождающиеся увеличением потребности в проведении механической вентиляции, требуют применения высоких значений МАР, что является значимым фактором риска формирования БЛД у глубоконедоношенных новорожденных [23]. Проведенный анализ в рамках нашего исследования позволил установить, что среднее значение максимального МАР было достоверно выше в группе новорожденных с БЛД по сравнению с группой новорожденных без признаков БЛД (p=0,001) (табл. 2).

Аналогичная закономерность выявлена и для значения максимального экспираторного дыхательного объема. Было показано, что высокие значения Vte при проведении ИВЛ с управляемым давлением достоверно чаще встречались у новорожденных, которые впоследствии сформировали бронхолегочную дисплазию (р=0,001). Полученные нами данные свидетельствуют о том, что тяжелые нарушения газообмена, диктующие необходимость увеличения минутного объема вентиляции с целью элиминации двуокиси углерода и соответственно дыхательного объема, могут быть причиной динамического перерастяжения альвеол и объемно-ассоциированного повреждения легких недоношенного ребенка, что согласуется с данными других авторов [24, 25] и, следовательно, способствует развитию БЛД.

Данные, полученные при анализе потребности в дополнительном кислороде, свидетельствуют о том, что в среднем для обеспечения оптимальной оксигенации детям без БЛД потребовалась почти в 2 раза менее концентрированная кислородно-воздушную смесь, чем детям с БЛД (р=0,001). Значительно более высокое среднее значение максимального FiO2 в группе новорожденных с БЛД подтверждает концепцию о роли свободных радикалов и оксидативного стресса в реализации осложнений, ассоциированных с ИВЛ, и, как следствие, формировании хронических заболеваний легких у глубоконедоношенных новорожденных [16].

Наряду с вышеуказанными параметрами ИВЛ (МАР, Vte и FiO2) был проведен анализ общей длительности их совокупного воздействия на бронхолегочную систему глубоконедоношенных новорожденных за время пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии. Средняя длительность респираторной терапии в группе новорожденных с БЛД оказалась выше более чем в 4 раза и составила 210,0 (118,0; 398,0) ч, а в группе новорожденных без БЛД - 53,0 (34,0; 142,0) ч (р=0,001). Данная закономерность является очевидной и объясняется увеличением длительности воздействия повреждающих факторов ИВЛ на незрелые легкие новорожденного.

При проведении традиционной эндотрахеальной ИВЛ выбор режима респираторной поддержки осуществлялся индивидуально и зависел главным образом от тяжести нарушений газообмена, ритма дыхания и регулярности инспираторных попыток, а также от уровня сознания пациента.

Статистически значимых различий в изучаемых группах по частоте использования пациент-триггерных алгоритмов респираторной поддержки (A/C, SIMV+PSV) не обнаружено (рис. 3).

Несинхронизированная ИВЛ (IMV) значимо чаще была использована для стабилизации респираторной функции у новорожденных 1-й группы по сравнению с детьми из 2-й группы [42,1 и 14,3% соответственно, р=0,026; ОР=4,367 (ДИ 1,096-17,370)]. Полученные нами результаты согласуются с данными зарубежных авторов, которые указывают на увеличение случаев реализации БЛД и длительности респираторной поддержки при проведении ИВЛ без аппаратного триггирования [26].

Выводы

Таким образом, проведенное исследование выявило следующие агрессивные факторы респираторной поддержки, влияющие на формирование БЛД у глубоконедоношенных новорожденных:

■ использование масочной и эндотрахеальной ИВЛ в родовом зале в качестве методов первичной стабилизации респираторной функции;

■ использование эндотрахеальной ИВЛ в комплексе с неинвазивной вентиляцией и оксигенотерапией;

■ высокие максимальные значения агрессивных факторов ИВЛ (среднее давление в дыхательных путях, экспираторный дыхательный объем, фракция кислорода во вдыхаемой смеси) и длительность их суммарного воздействия;

■ использование несинхронизированных алгоритмов эндотрахеальной ИВЛ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.