Новости
Хорея Хантингтона, она же болезнь Хантингтона, является нейродегенеративным заболеванием, патогенез которого связан с накоплением аномального белка в клетках нейронов, который по достижению критической отметки вызывает их апоптоз. Виновником торжества выступает белок хантингтин (Htt), который кодируется в коротком плече четвертой хромосомы в гене HTT. При заболевании экспрессируется мутированный ген, содержащий повышенное число глутаминовой аминокислоты в конце белка, что вызывает изменение его конформации и нарушение функции. Больные гетерогенны по данному признаку, и в клетках экспрессируется как нормальный вариант белка, так и «мутанты». С течением времени количество мутированного белка начинает превалировать над нормальным, и нарушается функция этого мультифункционального соединения.
Логично предположить, что найдя способ элиминации патологического белка, медицина получит эффективный метод лечения таких заболевания. И один перспективный способ недавно был найден. Zhaoyang Li и его коллеги из медицинского центра Хуашань, Шанхай, открыли соединения, связывающие «мутантов» и LC3B, который является маркером для аутофагосом. После чего аутофагосомы поглощают аномальные белки и лизируют их. Данные соединения, 10O5 и 8F20, выступают супрессорами опухоль-ассоциированного белка c-Raf и белка кинезина KSP соответственно. Учеными были изучены и другие соединения, обладающие схожими с 10O5 и 8F20 функциями, но различными по строению, благодаря чему были обнаружены еще два соединения, обеспечивающие лизис мутантного белка, AN1 и AN2.
Таким образом, выявилось четыре молекулы для элиминации патологического агента, причем связывания с нормальным белком не происходило. После этого исследователи проверили 10O5, 8F20, AN1 и AN2 in vitro на живом препарате человеческих нейронов, полученных из биопсийного материала кожи, больного хореей Хантингтона, и нейронов мышей с соответственно измененным HTT, а также in vivo на моделях заболевания у мышей и мух.
Результаты были следующие:
- Нейроны пациента, обработанные каждым из соединений, показали значительно меньшую скорость дегенерации и гибели клеток, чем у необработанных нейронов.
- Мухи, которые моделировали болезнь Хантингтона и лечились соединениями, восстанавливали способность к лазанию и выживали дольше, чем необработанные.
- Мыши, которые моделируют болезнь Хантингтона, показали улучшения в трех моторных тестах по сравнению с необработанными мышами.
Кроме того была проанализирована одна из разновидностей спиноцеребеллярной атаксии, вызываемой мутантными белками атаксина-3, который также обладает длинным полиглутаминовым концом, в моделях на мышах. После обработки количество аномальных молекул снизилось, что говорит о возможности лечения и других заболеваний, связанных с мутированными белками, содержащими длинные полиглутаминовые цепочки.
Таким образом, данное направление становится перспективным для дальнейшей разработки, однако ключевой вопрос (не усиливается ли лизис нормальных белков, содержащих множественные глутаминовые аминокислоты, что приведет к худшему развитию событий) способен остановить развитие данного подхода.
В НИИ-ККБ № 1 на Кубани сделана уникальная семичасовая операция по восстановлению кожного покрова головы и части лица женщины, которой на производстве оторвало волосы вместе с кожей. Мировая практика еще не знала случаев восстановления таких больших тотальных дефектов мягких тканей и костей черепа за одну операцию
На предприятии Армавира волосы 35-летней работницы затянуло в станок и оторвало вместе с кожей от затылка до верхних век, переносицы и частично щек. Кость черепа полностью обнажилась.
В НИИ-ККБ № 1, куда пострадавшая поступила с огромной раной и большой кровопотерей, ее состояние стабилизировали, сообщает пресс-служба Минздрава Краснодарского края. Был собран консилиум. Проблема состояла в том, что на обнаженную кость черепа невозможно пересадить кожу. Классический путь предлагает обеспечить созревание на кости грануляционной ткани, а затем провести кожную пластику. Такое лечение заняло бы около полугода. Другой вариант: кожа может прижиться на предварительно пересаженный большой сальник на сосудистой ножке. Но эта методика травматична, а ее косметические результаты относительны.
Ожоговый хирург Сергей Богданов предложил революционную методику. У пациентки сняли поверхность кости черепа толщиной 1—1,5 мм, это дало доступ к кровоснабжаемому слою, на который врачи пересадили кожные перфорированные трансплантаты. Дефект на лбу, щеках и верхних веках хирурги закрыли одним полнослойным лоскутом кожи. На прооперированную область наложили вакуумную повязку. Все это было сделано в рамках одной семичасовой операции.
Спустя неделю кожа благополучно прижилась. Сейчас женщина готовится к выписке.
Эта операция стало революционной на уровне мировой медицины, отмечает краевой Минздрав.
У пациентов с симптомами посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) после двух процедур блокады звездчатого ганглия (БЗГ) в течение 8 недель значительно снизились стресс, тревожность и депрессивные симптомы. Такие результаты показало исследование, которое проводилось в Междисциплинарных центрах лечения боли Армии США (IPMC) с 2016 по 2018 год.
Военнослужащие с результатами по шкале для клинической диагностики ПТСР (CAPS) в 32 балла и более были включены в скрининг. Критериями исключения из испытания были предшествующее лечение с помощью БЗГ, некоторые психические расстройства, травмы мозга средней степени тяжести и тяжелые и суицидальные мысли в течение последних двух месяцев.
Из 113 пациентов со средним возрастом 37,3 лет 74 проходили БЗГ и 39 — имитацию процедуры (по свободной выборке). Завершили испытание 108 человек (95,6%). Участники проходили БЗГ или имитацию процедуры два раза с перерывом в две недели. Осведомлены о наличии/отсутствии препарата были только анестезиологи, проводившие манипуляцию, и медсестры.
Клинически значимым было признано снижение по шкале CAPS на 10 и более баллов за 8 недель исследования. Средний изначальный результат опроса CAPS в первой группе составил 37,6 балла и 39,8 — во второй (по шкале от 0 до 80). После 8 недель испытания этот показатель изменился на 12,6 балла и 6,1 балла соответственно. Было отмечено, что в группе проведения БЗГ пациенты с более тяжелыми симптомами ПТСР достигли наибольших положительных результатов.
Процедура БЗГ уже долгое время используется для лечения болевого синдрома. Она представляет собой введение местного анестетика короткого действия в область звездчатого ганглия, который временно ограничивает его симпатическую функцию. Процедура довольно быстрая, занимает около 5 минут.
Пока неясен механизм влияния БЗГ на симптомы ПТСР. Некоторые эксперты считают, что после процедуры симпатическая нервная система возвращается в состояние до травмы, передавая ответ миндалевидному телу, которое отвечает за обработку эмоционально окрашенной информации.
Данное исследование ограничено непродолжительным периодом наблюдения и отсутствием выборки пациентов с тяжелыми симптомами ПТСР, однако уже имеющиеся результаты являются почвой для дальнейшего более детального исследования влияния проведения БЗГ на ПТСР и разработки метода лечения.
Европейская Комиссия одобрила для официального применения первую вакцину от вируса Эбола. До сих пор вакцинацию проводили в рамках благотворительно-испытательного доступа — это фактически клиническое исследование в полевых условиях. Теперь вакцина получила статус разрешенного лекарства — это значит, что ее производитель, компания Merck, сможет проще и быстрее поставлять ее в африканские страны.
Самая крупная вспышка лихорадки Эбола началась в Западной Африке в 2014 году. Во многих странах она сошла на нет после 2016 года, но в Демократической Республике Конго эпидемия продолжается и сейчас. По данным Европейской Комиссии, около трех тысяч человек в Конго были заражены, а уровень смертности среди них около 67 процентов. ВОЗ присвоила этой вспышке статус чрезвычайной ситуации международного значения в июле 2019 года, а в октябре продлила действие этого статуса еще на три месяца.
До сих пор от эболавируса не существовало официальной вакцины. Несмотря на то, что их разработки начались еще в 2014 году, все они считались экспериментальными. Сейчас восемь вакцин находятся на разных стадиях исследования, и вот одна из них — вакцина Эрвебо (Ervebo, rVSVΔG-ZEBOV-GP) от компании Merck — наконец получила официальное признание. Она создана на основе вируса везикулярного стоматита, который поражает домашний скот, но безвреден для людей. Модифицированный вирус, помимо собственных генов, несет информацию об одном из белков эболавируса и таким образом знакомит иммунную систему человека со врагом еще до их первой встречи.
Традиционные клинические испытания для вакцин провести крайне сложно: для этого потребовалось бы намеренно подвергать людей действию опасного вируса. Поэтому испытания проходят непосредственно в полевых условиях: к вакцине устанавливают благотворительно-испытательный доступ (compassionate use), то есть для того, чтобы ее получить, необходимо представить доказательства того, что человек действительно находится в зоне риска.
Из-за этого до сих пор эрвебо применяли только для так называемой «кольцевой вакцинации» — стратегии, с помощью которой в 1970-х годах искоренили вирус оспы — прививали только тех, кто находился в непосредственном контакте с заболевшими людьми. Этот метод требует больших усилий, и применять его технически гораздо сложнее, чем массовую вакцинацию. Однако к настоящему моменту вакцину Эрвебо получили уже около 16 тысяч человек, и Европейское Медицинское Агентство сочло доказательства ее безопасности и эффективности убедительными.
В октябре Агентство рекомендовало вакцину для одобрения Европейской Комиссии. Обычно на рассмотрение таких заявлений уходит несколько месяцев, но в этот раз Комиссия ускорила процедуру и приняла решение меньше, чем за месяц. Правда, в самой Республике Конго вакцина еще не одобрена и все равно будет распространяться в рамках благотворительно-испытательного доступа. Тем не менее, теперь Merck будет гораздо проще организовать поставки вакцины в Африку.
Мы уже рассказывали о том, как проходили клинические испытания новой вакцины. Следующие поколения вакцин, вероятно, будут иммунизировать организм против сразу нескольких вирусных белков. Тем временем, многие пациенты продолжают умирать даже после того, как перенесли лихорадку Эбола, а следы эболавирусов обнаруживаюту животных и людей по всему миру, даже там, где никогда не было эпидемий.
Цель исследования - оценка влияния комплексной терапии (комбинация альфа-липоевой кислоты с кокарбоксилазой, цианокобаламином, трифосфаденин динатрия тригидратом и никотинамидом) на степень выраженности диабетической невропатии (ДН) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2).
Материал и методы. В исследовании приняли участие 54 пациента с диагнозом СД2 с ДН. Рандомным методом пациенты были разделены на 2 группы. На старте исследования группы были сопоставимы по уровню гликированного гемоглобина и продолжительности сахарного диабета. Основной группе (1-я) (n=33) в течение 10 дней с 6-месячным интервалом была назначена комплексная терапия (альфа-липоевая кислота, кокарбоксилаза, трифосфаденин динатрия тригидрат, цианокобаламин, никотинамид), а группе сравнения (2-я) (n=21) - альфа-липоевая кислота. В обеих группах оценивали состояние периферической нервной системы (использовались шкалы TSS и NIS-LL, стимуляционная электронейромиография), а также уровни гомоцистеина (ГЦ) и ферментов антиоксидантной системы в крови: супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГПО) до и после проведения терапии.
Результаты и обсуждение. В 1-й группе на фоне терапии наблюдались снижение уровня ГЦ и значительное увеличение уровня ГПО по сравнению со 2-й группой (p<0,05); средние значения баллов по шкале TSS и NIS-LL в 1-й группе снизились более значимо, чем во 2-й (p<0,05). Кроме этого, в конце терапии по данным электронейромиографии в 1-й группе наблюдалась значительная положительная динамика электрофизиологических показателей обследуемых нервов (p<0,05), а во 2-й группе значительные изменения не наблюдались.
Заключение. Курс комплексной терапии продолжительностью 10 дней с 6-месячным интервалом, включающий альфа-липоевую кислоту, кокарбоксилазу, трифосфаденин динатрия тригидрат, цианокобаламин, никотинамид, более эффективно уменьшает степень выраженности ДН у пациентов с СД2.
Ключевые слова:гипергомоцистеинемия, антиоксидантные ферменты, диабетическая невропатия, оксидативный стресс, сахарный диабет типа 2, альфа-липоевая кислота, кокарбоксилаза, цианокобаламин
На сегодняшний день, несмотря на все усилия, направленные на профилактику и лечение сахарного диабета (СД) и его осложнений, количество людей, страдающих этим заболеванием, стремительно растет, достигая 422 млн. Стремительный числа рост больных СД в числе прочих заболеваний стал причиной увеличения смертности и снижения трудоспособности населения. Этот прирост инвалидизации и смертности эксперты связывают с осложнениями СД [1].
Одним из наиболее распространенных осложнений СД является диабетическая невропатия (ДН). По мнению разных авторов, распространенность ДН достигает 90% среди больных СД. ДН приводит к снижению трудоспособности и увеличению инвалидности [2]. ДН, охватывая как соматическую (дистальная или периферическая ДН), так и вегетативную (висцеральная или автономная ДН) нервную систему [3], приводит к развитию синдрома диабетической стопы - основной причины нетравматических ампутаций нижних конечностей у пациентов с СД [4-6].
Современные меры борьбы против развития ДН основаны на принятых теориях патогенетических механизмов, которые объясняют возникновение и прогрессирование этого осложнения [7]. Самая актуальная и общепринятая теория патогенеза ДН базируется на активации оксидативного стресса [8, 9] в условиях гипергликемии [10].
Оксидативный стресс и возможные причины его активации при сахарном диабете
Пусковым механизмом активации оксидативного стресса при сахарном диабете является повышенный уровень глюкозы в крови, который способствует усиленному образованию супероксид-анион-радикала (О¯2) в дыхательной цепи митохондрий. Повышенное образование О-2 уменьшает функциональную активность ферментов промежуточного метаболизма глюкозы, таких как глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH), что вызывает активацию альтернативных путей метаболизма глюкозы: полиолового, гексозаминового, а также путей протеинкиназы-С и гликозилирования. Каждый из этих путей обмена глюкозы на разных этапах еще больше усиливает образование О-2 и других активных форм кислорода (АФК), истощая запасы антиоксидантной системы [10].
Важно отметить, что количество АФК в организме как в норме, так и в условиях оксидативного стресса регулируется ферментами [супероксиддисмутазы (СОД), каталазы и глютатионпероксидазы (ГПО)] и веществами с антиоксидантной активностью (витамины А, С, Е, фолиевая кислота, глутатион, коэнзим Q10 и др.). СОД в реакциях дисмутации превращает O-2 в перекись водорода (Н2О2), которая нейтрализуется или под действием системы ГПО при участии глутатиона (GSH), или под влиянием каталазы [11].
Длительно существующая гипергликемия, а также генетически обусловленный недостаток антиоксидантных ферментов в организме приводят к истощению ресурсов антиоксидантной системы [7, 10, 12-15], что становится причиной нарушения равновесия между оксидативными и восстановительными процессами организма и причиной активации оксидативного стресса [8, 9].
Чрезмерное образование АФК в условиях оксидативного стресса приводит к окислению клеточных структур и разрушению митохондриальной и ядерной ДНК, что усугубляет повреждение митохондрий, запуская апоптоз нервных [16] и эндотелиальных клеток (рис. 1) [17].
В ряде недавних исследований говорится, что при сахарном диабете истощение запасов антиоксидантной системы, кроме гипергликемии и независимо от уровня глюкозы, происходит под влиянием повышенного уровня аминокислоты гомоцистеина (ГЦ). Являясь метаболитом аминокислоты метионина, ГЦ в организме, вступая в реакцию транссульфирования, превращается в нетоксичную аминокислоту цистеин или реметилируется обратно в метионин. Реметилирование и транссульфирование, являясь основными путями утилизации ГЦ, осуществляются ферментами, активность которых зависит от наличия витаминов В6, В12 и активной формы фолиевой кислоты [18]. В физиологических условиях основная масса ГЦ в крови связана с белками или цистеином, только ее незначительная часть находится в свободном виде, которая очень быстро окисляется в гомоцистеновую кислоту. Последняя, вступая во взаимодействие с антиоксидантами (таурин, глутатион, липоевая кислота и др.), восстанавливается в ГЦ. В условиях гипергомоцистеинемии уровень гомоцистеиновой кислоты неоднократно нарастает, что способствует истощению запасов антиоксидантной системы, усилению образования O-2 и других АФК [19-21]. Как длительно существующая гипергликемия, так и гипергомоцистеинемия, нарушая окислительно-восстановительный баланс организма, приводит к активации оксидативного стресса, становясь причиной поражения клеток эндотелия сосудов микроциркуляторного русла и нервной системы (рис. 2) [22].
Хотя нет крупномасштабных исследований, многие авторы в своих наблюдениях нашли статистически значимую связь между гипергомоцистеинемией и микро- и макрососудистыми осложнениями диабета [23-26]. Учитывая, что гипергомоцистеинемия при сахарном диабете типа 2 (СД2) встречается более чем у 1/3 пациентов, изучение ее роли в развитии диабетических осложнений, в том числе ДН, является актуальной задачей [27].
Терапия диабетической невропатии
На сегодняшний день оптимальный метаболический контроль является основным критерием при терапии всех осложнений диабета, в том числе ДН [28]. Однако оптимизация углеводного обмена не исключает патогенетически обусловленную терапию, поскольку нормализация уровня глюкозы только замедляет прогрессирование, но не приводит к полной регрессии ДН.
Патогенетически обусловленная терапия ДН базируется на принятых теориях, объясняющих механизмы развития этого осложнения. В связи с этим в лечении ДН исследовалось использование препаратов (блокаторы альдозредуктазы, сосудорасширяющие препараты, ингибиторы протеинкиназы-С, ингибиторы образования, конечные продукты гликозилирования, антиоксидантанты, тиамин и др.), которые влияют на разные этапы и звенья патогенетического процесса развития ДН. Успешное использование антиоксидантов и витаминов группы В позволяет на сегодняшний день рекомендовать их при патогенетически обусловленной терапии ДН.
Применение антиоксидантов в терапии диабетической невропатии
Из антиоксидантантных препаратов с доказанной эффективностью и безопасностью при терапии ДН используют альфа-липоевую кислоту (АЛК). В конце XX - начале XXI в. было проведено много исследований, оценивающих эффективность и безопасность применения АЛК. Исследование, соблюдающее требования доказательной медицины, - SYDNEY (Symptomatic Diabetic Neuropathy Study - Исследование симптоматической диабетической невропатии) продемонстрировало положительный результат всего 14 инфузий АЛК в дозе 600 мг на сенсорные симптомы ДН по сравнению с группой плацебо. Помимо быстрого улучшения сенсорных симптомов, наблюдалась редукция процессов дегенерации нервных волокон. Проанализировав полученные результаты, авторы сделали вывод об эффективности включения АЛК в терапию ДН [29].
В 2004 г. были опубликованы данные метаанализа 4 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [ALADIN I (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy - Альфа-липоевая кислота при диабетической невропатии), ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II (Neurological Assessment of Thioctic Acid in Diabetic Neuropathy - Неврологическая оценка применения тиоктовой кислоты при диабетической невропатии II)], суммарно включавших свыше 1000 пациентов с ДН. Сравнив данные 716 пациентов, получавших АЛК, и 542 пациентов, получавших плацебо, пришли к заключению, что внутривенное введение АЛК в течение 3 нед приводит к значительному уменьшению позитивной невропатической симптоматики по шкале TSS и неврологического дефицита по шкале NIS у пациентов с ДН. Кроме этого, исследование SYDNEY показало, что в дальнейшем в течение 1 мес уменьшается позитивная невропатическая симптоматика (боль, жжение, онемение, парестезии) и в течение 6 мес остается менее выраженной по сравнению с исходными показателями до начала введения АЛК [30].
Применение витаминов группы В в терапии диабетической невропатии
Применение витаминов группы В в терапии невропатий разного генеза, в том числе ДН, известно достаточно давно.
Многие авторы относят их к нейротропными препаратам и назначают при патогенетической терапии ДН, поскольку витамины группы В в виде своих коферментов принимают активное участие в биохимических процессах, обеспечивающих нормальную функциональную активность различных структур нервной системы [31]. Из витаминов группы В в терапии ДН используют тиамин (В1), пиридоксин (В6) и цианокобаламин (В12).
Эффективность жирорастворимой формы витамина В1 (бенфотиамина) в терапии ДН была продемонстрирована в 2 плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании BEDIP (BEnfotiamine in the treatment of DIabetic Poli-neuropathy - Бенфотиамин в лечении диабетической полиневропатии) было продемонстрировано, что курс терапии таблетированной формой бенфотиамина в дозе 2 таблетки по 50 мг 4 раза в день течение 3 нед эффективно уменьшал симптомы ДН [32].
В последующем исследовании BENDIP (BENfotiamine in DIabetic Polyneuropathy - Бенфотиамин при диабетической полиневропатии) было продемонстрировано, что 6-недельная терапия ДН бенфотиамином в дозе 200 мг 3 раза в день показала наибольшую эффективность и сопоставимую безопасность [33].
Эффективность и безопасность тиамина в лечении ДН также была подтверждена в других исследованиях, в том числе в исследованиях применения в комбинации с пиридоксином и цианокобаламином.
О пользе комбинации витаминов группы В говорится в исследовании H. Stracke и соавт. В данном двойном слепом рандомизированном исследовании после 12 нед терапии ДН бенфотиамином в комбинации с другими витаминами группы В (В6, В12) обнаружено снижение порога вибрационной чувствительности на II пястной кости и достоверное повышение скорости проведения импульса по двигательным волокнам малоберцового нерва. У пациентов после терапии ухудшения полученных показателей не наблюдалось в течение 9 мес [34].
В другом исследовании было показано значительное улучшение симптомов ДН и увеличение плотности эпидермальных нервных волокон нижних конечностей у пациентов с ДН, которые принимали таблетированную форму комбинации витаминов В12 (метилкобаламин) с В9 (L-метилфолат) и В6 (пиридоксаль-5'-фосфат). Значительный положительный эффект сохранился при обследованиях исследуемых через 6 мес после терапии [35].
Безусловно, вышеперечисленные работы являются небольшой частью всех исследований, которые проводились по поводу оценки эффективности использования комбинации витаминов группы В в терапии ДН. Во многих исследованиях, хотя и не наблюдался полный регресс ДН, были получены значительные положительные результаты.
Итак, можно сказать, что применение только АЛК или только витаминов группы В в терапии ДН, хотя и дает значительный результат, но не приводит к полному регрессу этого осложнения. Это означает, что поиск всевозможных схем и комбинаций, которые позволят достичь долгосрочного и безопасного регресса ДН, на сегодняшний день остается актуальной задачей для практического здравоохранения.
Исходя из вышеизложенного, учитывая механизмы действия, а также высокий профиль безопасности и эффективности АЛК и витаминов группы В, не вызывает сомнения, что комбинация этих препаратов, охватывая разные стороны многоступенчатого патологического процесса в развитии осложнений сахарного диабета, станет значительно более эффективной мерой в терапии ДН.
Цель настоящего исследования - оценка влияния комплексной терапии (комбинация АЛК с кокарбоксилазой, цианокобаламиом, трифосфаденин динатрия тригидратом и никотинамидом) на степень выраженности ДН у пациентов с СД2.
Материал и методы
В клиническом наблюдательном исследовании принимали участие 54 пациента в возрасте 51-66 лет с установленным диагнозом СД2 с дистальной сенсомоторной диабетической полиневропатией.
Критерии включения
1. Установленный диагноз СД2 с дистальной сенсомоторной диабетической полиневропатией.
2. Возраст 45-70 лет.
3. Гликированный гемоглобин (НЬА1с) от 6,5 до 8,5%.
4. Способность и желание пациента следовать протоколу исследования.
Критерии исключения
1. Сахарный диабет типа 1.
2. Тяжелая патология сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда в последние 6 мес, нестабильная стенокардия, некомпенсированная сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия (АД>200/ 110 мм рт.ст.).
3. Тяжелая патология желудочно-кишечного тракта.
4. Хроническая болезнь почек С3а-5 (СКФ < 45 мл/мин/ 1,73 м2).
5. Наличие острых осложнений сахарного диабета.
6. Недостаточность витамина В12.
7. Прием препаратов и веществ, влияющих на обмен ГЦ и антиоксидантных ферментов (АЛК, фолиевая кислота, витамины В12, В6 и др., диета с высоким содержанием животных белков, злоупотребление алкоголем) в течение 3 нед до исследования, а также несоблюдение диетических рекомендаций для пациентов СД 2 в полном объеме.
8. Пациенты с клинически значимыми проявлениями интеркуррентного заболевания.
9. Беременность, лактация.
10. Наличие противопоказаний к исследуемым препаратам.
Исследование проводили в ГКБ им С.П. Боткина с разрешения локального этического комитета ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России от 19.04.2016. От всех пациентов было получено информированное согласие на участие в исследовании.
Методы исследования включали общее клиническое обследование (осмотр, сбор анамнеза, клинический и биохимический анализы крови, анализ мочи, измерение артериального давления, электрокардиограмма), оценку углеводного обмена путем определения уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с), определение уровня глюкозы в венозной крови натощак и постпрандиально, определение уровня витамина В12 (референсные значения 191-663 пг/мл), ГЦ (референсные значения 5,0- 15,0 мкмоль/л), ферментов антиоксидантной системы - СОД и ГПО в венозной крови натощак. Референсные значения СОД в эритроцитах составляют 164-240 ед/мл, а ГПО - 4171-10881 ед/л.
Для оценки функционального состояния периферической нервной системы использовалась шкала общей оценки симптомов невропатии (Total Symptoms Score - TSS), что дает возможность с помощью опросника оценить частоту и интенсивность отдельных сенсорных симптомов невропатии: боли, жжения, онемения и парестезии за последние сутки. Также проводилось физикальное неврологическое обследование с оценкой невропатических нарушений нижних конечностей по шкале неврологического дефицита (Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs - NIS-LL).
В исследовании методом стимуляционной электронейромиографии (ЭНМГ) по стандартной методике были обследованы моторные (общий малоберцовый нерв - nervus peroneus и большеберцовый нерв - nervus tibialis) и сенсорные (икроножный нерв - nervus suralis) нервы нижних конечностей. Для оценки состояния моторных нервов определяли амплитуду моторного ответа (М-ответ), скорость распространения возбуждения (СРВ) по моторному нерву и резидуальную латентность (РЛ). Для оценки состояния сенсорного нерва определяли М-ответ, СРВ по сенсорному нерву. Референсные значения и единицы измерений определяемых показателей приведены в табл. 1.
Статистическая обработка
Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с использованием программ Microsoft Excel 2010, Statistica (версия 13.3).
Анализ нормальности распределения данных был проведен с помощью тестов нормальности (частотные гистограммы, ящичные диаграммы, нормально-вероятностные графики) и расчетным методом Шапиро-Уилка. В результате проверки гипотеза о нормальности распределения данных не была отклонена.
Сравнение средних количественных признаков [среднеарифметическая ± стандартное отклонение (SD)] между двумя группами проводили с помощью t-критерия Стьюдента, а для сравнения связанных совокупностей (результатов, полученных для одних и тех же исследуемых) использовался парный t-критерий Стьюдента. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.
Для оценки связи между признаками внутри группы использовался коэффициент корреляции Спирмена (rs). Для оценки тесноты связи между признаками применяли следующие критерии: связь считали тесной слабой при rs≤±0,3, связь считали тесной при ±0,4<rs<±0,7 и тесной сильной - при rs≥±0,7. Статистическую значимость полученного коэффициента оценивали при помощи t-критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.
Дизайн исследования
Методом простой рандомизации пациенты, удовлетворяющие критериям включения, были разделены на 2 группы. Пациентам 1-й группы (n=33) с 6-месячным интервалом был назначен комбинированный препарат кокарнит (№ ЛП-002839 от 23.01.2015; кокарбоксилаза, трифосфаденин динатрия тригидрат, цианокобаламин, никотинамид) в дозе 2 мл 1 раз в сутки внутримышечно на протяжении 9 дней, при совместном применении препарата альфа-липоевой кислоты (№ ЛСР-001808/08 от 17.03.2008) октолипен 300 мг в дозе 600 мг 1 раз в сутки внутривенно на протяжении 10 дней.
Пациентам 2-й группы (n=21) с 6-месячным интервалом был назначен препарат альфа-липоевой кислоты (№ ЛСР-001808/08 от 17.03.2008) октолипен 300 мг в дозе 600 мг 1 раз в сутки внутривенно на протяжении 10 дней (см. схему).
Помимо медикаментозной терапии СД2 и ДН, все пациенты проходили обучение в школе диабета. Схема сахароснижающей терапии, назначенной на старте исследования, оставалась стабильной в ходе всего исследования (рис. 6).
Общая продолжительность исследования составила 24 нед.
На старте исследования достоверных отличий между антропометрическими данными, биохимическими и электрофизиологическими показателями, уровнями антиоксидантных ферментов и ГЦ в двух группах по t-критериям Стьюдента не наблюдалось (р>0,05) (табл. 2, 3).
Таким образом, группы были сопоставимы по основным показателями углеводного и липидного обмена, показателям ЭНМГ, уровням витамина В12, ГЦ и антиоксидантных ферментов, а также по степени выраженности ДН [средние баллы TSS в 1-й группе - 10,9±3,1, во 2-й 11,8±2,0 (р>0,05); средние баллы NIS LL в 1-й группе - 18,7±4,6 и во 2-й 20,0±9,1 (р>0,05)]. Основную когорту в данном исследовании составили пациенты в возрасте от 51 до 66 лет, с длительностью СД2 более 2 лет, установленным диагнозом сенсомоторной диабетической полиневропатии и показателями гликемии, близкими к целевым значениям для данной категории пациентов. Как на старте, так и в конце исследования группы были сопоставимы по основным показателям углеводного и липидного обмена (р>0,05) (см. табл. 2, 4).
Обучение в школе диабета, а также коррекция диетических рекомендаций привели в конце терапии к значительному улучшению углеводного обмена по показателям НЬА1с в обеих группах (р<0,05) (рис. 3, табл. 5).
На старте терапии в обеих группах уровни витамина В12, ГЦ и антиоксидантных ферментов (ГПО, СОД) статистически не отличались (см. табл. 2) (р>0,05). В 1-й группе до терапии наблюдалась отрицательная корреляция между уровнями ГЦ, СОД и ГПО (rs=-0,2) (р<0,05). Во 2-й группе наблюдалась отрицательная корреляция между уровнями ГЦ и витамина В (rs=-0,32) (р<0,05), а также между уровнями ГЦ и СОД (rs=-0,7) (р<0,05).
В конце терапии сравнение динамики показателей в двух группах выявило значимое повышение уровня ГПО и витамина В12 в 1-й группе (p<0,05), а также достоверное снижение уровня ГЦ в 1-й группе (p<0,05) и значительное повышение уровня ГЦ во 2-й группе (р<0,05) (табл. 6 и 7, рис. 4).
После терапии уровень ГЦ во 2-й группе отрицательно коррелировал с уровнем СОД (rs=-0,7) (p<0,05) и с уровнем ГПО (rs=-0,6) (p<0,05). В конце терапии повышение уровня СОД в обеих группах было значимо (p<0,05) и статистически не отличалось между группами (199,8±28,2 в 1-й группе и 187,4±26,0 ед/мл - во 2-й) (p=0,104474). Во 2-й группе после терапии наблюдалось незначительное снижение уровня ГПО (р=0,25) (см. табл. 6 и 7, рис. 5).
Оценка взаимосвязи состояния периферической нервной системы с уровнями антиоксидантных ферментов и гомоцистеина до и после терапии
Анкетирование и физикальный осмотр показали, что до начала терапии показатели между группами статистически не отличались: средние баллы TSS в 1-й группе составили 10,9±3,1, во 2-й - 11,8±2,2 (р>0,05); средние баллы NIS LL в 1-й группе составили 18,7±4,6, а во 2-й - 20,0±9,1 (р>0,05) (табл. 8).
В 1-й группе до начала терапии наблюдалась отрицательная корреляция между баллами TSS и уровнем СОД (rs=-0,3) (p<0,05), а во 2-й группе - между баллами NIS LL и уровням ГПО (rs=-0,43) (p<0,05).
В обеих группах после терапии наблюдалось достоверное снижение средних баллов TSS и NIS LL (p<0,05) (табл. 8, рис. 7), но в 1-й группе это было более значимо, чем во 2-й (p<0,05) (табл. 9, рис. 8).
В конце исследования во 2-й группе значение баллов TSS положительно коррелировало с уровнем ГЦ (rs=0,3) (p<0,05) и отрицательно с уровнем СОД (rs=-0,37) (p<0,05) (рис. 9) и ГПО (rs=-0,36) (p<0,05).
На старте терапии результаты электрофизиологических показателей большеберцового, малоберцового и икроножного нервов по данным ЭНМГ в обеих группах статистически не отличались (см. табл. 3) (р>0,05). После терапии наблюдалась значительная положительная динамика электрофизиологических показателей обследуемых нервов по данным ЭНМГ в 1-й группе (p<0,05), а во 2-й группе значительные изменения не наблюдались (р>0,05) (табл. 10 и 11).
До начала терапии в 1-й группе анализ выявил положительную корреляцию между уровнем ГЦ и РЛ n. peroneus (rs=0,35) (p<0,05), между уровнем СОД и амплитудой S-ответа n. suralis (rs=0,399) (p<0,05), между уровнем ГПО и амплитудой М-ответа n. tibialis (rs=0,382) (p<0,05) и отрицательную корреляцию между уровнем ГЦ и СРВ n. suralis (rs=-0,457) (p<0,05).
Во 2-й группе уровень ГПО отрицательно коррелировал с РЛ n. peroneus (rs=-0,474) (p<0,05).
После терапии в 1-й группе СРВ (rs=-0,46) (p<0,05) и амплитуда S-ответа (rs=-0,366) (p<0,05) n. suralis отрицательно коррелировали с уровнем ГЦ (рис. 10).
Во 2-й группе после терапии уровень СОД отрицательно коррелировал с РЛ n. peroneus (rs=-0,584) (p<0,05), уровень ГПО положительно коррелировал с СРВ n. peroneus (rs=0,475) (p<0,05) и отрицательно коррелировал с РЛ n. tibialis (rs=-0,452) (p<0,05).
Обсуждение
На сегодняшний день во многих исследованиях доказана роль оксидативного стресса в развитии ДН у пациентов с СД2 [3]. Во время активации оксидативного стресса антиоксидантная система не способна нейтрализовать бесконтрольно образующиеся АФК в полном объеме, поскольку происходит истощение запасов антиоксидантов. Для оценки степени выраженности оксидативного стресса в данном исследовании определяли уровень антиоксидантных ферментов СОД и ГПО. При проведении корреляционного анализа обнаружена значительная взаимосвязь уровней антиоксидантных ферментов с функциональным состоянием периферической нервной системы у обследуемых пациентов. В частности, наблюдалась значительная отрицательная корреляция между баллами по шкале TSS и уровнем СОД, между баллами по шкале NIS LL и уровнем ГПО. Кроме этого, со снижением уровня СОД уменьшалась амплитуда сенсорного ответа n. suralis, а со снижением уровня ГПО уменьшалась амплитуда моторного ответа n. tibialis и увеличивалась РЛ n. peroneus, что еще раз доказывает роль оксидативного стресса в возникновении и прогрессировании ДН.
Надо отметить, что одной из причин активации оксидативного стресса и истощения запасов антиоксидантной системы, в частности ГПО и самого глутатиона, является повышенный уровень ГЦ в крови [19]. Кроме этого, повышенный уровень ГЦ, как известно, отрицательно влияет на состояние нервной системы [21, 36, 37]. В данном исследовании оценивалась динамика уровня ГЦ в крови на старте и в конце терапии. Статистический анализ показал, что в контрольной группе после терапии наблюдалось повышение уровня ГЦ (21,1±12,2 мкмоль/л), что положительно коррелировало со средними баллами TSS и отрицательно с уровнями СОД и ГПО. В конце терапии в контрольной группе с повышением уровня ГЦ наблюдалась тенденция к снижению уровня ГПО, положительная корреляция РЛ n. tibialis и отрицательная корреляция СРВ n. peroneus с уровнем ГПО. В 1-й группе в конце терапии со снижением уровня ГЦ (9,24±2,45 мкмоль/л) наблюдалось значительное улучшение СРВ и амплитуды сенсорного ответа n. suralis.
Полученные данные еще раз подтверждают, что повышение уровня ГЦ отрицательно влияет на функциональное состояние периферической нервной системы и уровень антиоксидантных ферментов, особенно на уровень ГПО у пациентов с СД2.
В данном исследовании было оценено преимущество комплексной терапии ДН у пациентов с СД2, используя возможности влияния на разные механизмы развития ДН комбинации препаратов альфа-липоевой кислоты, кокарбоксилазы, цианокобаламина, никотинамида и трифосфаденин динатрия тригидрата. На фоне комплексной терапии в основной группе наблюдалось значительное повышение уровня антиоксидантных ферментов и статистически значимое снижение средних баллов по шкалам TSS и NIS LL, а также значительное улучшение электрофизиологических показателей исследуемых нервов по данным ЭНМГ. Дополнительным положительным эффектом комплексной терапии ДН являлось достоверное снижение уровня ГЦ в крови.
Выводы
1. Функциональное состояние периферической нервной системы, а также степень выраженности ДН по шкалам TSS и NIS LL тесно связаны с уровнем антиоксидантных ферментов и ГЦ в крови у пациентов с СД2.
2. Повышение уровня ГЦ отрицательно влияет на уровень антиоксидантных ферментов (СОД и ГПО) и степень выраженности ДН по шкале TSS, являясь негативным фактором в прогрессировании ДН у пациентов с СД2. Кроме этого, с повышением уровня ГЦ наблюдается тенденция к снижению уровня ГПО, что свидетельствует об истощении запасов антиоксидантной системы в условиях гипергомоцистеинемии у пациентов с СД2.
3. В конце терапии на фоне значительного улучшения углеводного обмена и уровня СОД в обеих группах наблюдалось более значительное уменьшение степени выраженности ДН по шкалам TSS и NIS LL у пациентов основной группы.
4. Сравнительный анализ полученных результатов ЭНМГ большеберцового, малоберцового и икроножного нерва до и после терапии в обеих группах выявил, что у пациентов основной группы на фоне комплексной терапии ДН наблюдается значительная положительная динамика электрофизиологических показателей данных нервов по сравнению с контрольной группой.
5. Результаты данного исследования показывают, что у пациентов основной группы применение комплексной терапии ДН не только приводит к достоверному увеличению уровня антиоксидантных ферментов в крови и значительному улучшению состояния периферической нервной системы по сравнению с контрольной группой, но и способно снизить уровень ГЦ в крови у пациентов с СД2.
6. Таким образом, коррекция факторов, вызывающих истощение запасов антиоксидантной системы и активацию оксидативного стресса, безусловно, имеет большое значение в успешной терапии ДН у пациентов с СД2.
В обзоре освещены вопросы диагностики гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) с помощью магнитно-резонансной томографии сердца с отсроченным внутривенным контрастированием. Уделяется внимание различным формам ГКМП, рассматриваются вопросы стратификации риска внезапной сердечной смерти у пациентов с ГКМП. Статья проиллюстрирована клиническими примерами с изображениями различных форм ГКМП и разных типов контрастирования.
Ключевые слова:магнитно-резонансная томография сердца, отсроченное контрастирование, гипертрофическая кардиомиопатия, стратификация риска внезапной сердечной смерти
Для цитирования: Мершина Е.А., Синицын В.Е., Ларина О.М. Магнитно-резонансная томография сердца в диагностике гипертрофической кардиомиопатии и стратификации риска внезапной сердечной смерти // Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2019. Т. 7, No 3. С. 70-78. doi: 10.24411/2308-1198-2019-13008
Статья поступила в редакцию 01.07.2019. Принята в печать 25.07.2019.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца - информативный метод оценки состояния анатомии и функции сердца у пациентов с кардиомиопатиями (КМП). В настоящее время роль метода в дифференциальной диагностике, стратификации риска внезапной сердечной смерти (ВСС), определении тактики лечения пациентов с КМП постоянно возрастает. Мультипараметрические свойства метода при одном исследовании позволяют оценить сердечно-сосудистую анатомию, функцию сердца, перфузию миокарда, охарактеризовать изменения, происходящие в миокарде, лежащие в основе сердечной недостаточности и влияющие на прогноз заболевания и риск развития осложнений [1].
К основным достоинствам МРТ традиционно относят неинвазивность, безвредность (отсутствие лучевой нагрузки), получение 3D-изображений, естественный контраст от движущейся крови, возможность оценки скорости и характера движения крови, отсутствие артефактов от костных тканей, высокий мягкотканый контраст. Результаты метода воспроизводимы, качественные изображения могут быть получены у пациентов различной комплекции [1].
МРТ сердца - признанный "золотой стандарт" для измерения объемов, массы миокарда и фракции выброса как левого, так и правого желудочков. Для оценки перфузии миокарда, диагностики зон острого инфаркта, воспаления, рубцовых изменений, фиброза, уточнения характера интра- и паракардиальных объемных образований (тромбы, опухоли) применяют гадолиниевые контрастные средства. Большое распространение для выявления зон некроза (инфаркта), рубцов, фиброза и воспаления миокарда (миокардиты) получила методика МРТ с отсроченным контрастированием. Хелаты гадолиния - внеклеточные контрастные агенты, которые не могут проникать через неповрежденную мембрану миоцитов. В случае повреждения кардиомиоцитов происходит нарушение целостности клеточных мембран (при остром воспалении и некрозе), и препарат проникает в клетки миокарда. В случае рубцов или фиброза препарат поступает в увеличенное межклеточное пространство и долго в нем задерживается. С помощью специальных методик (МРТ с отсроченным контрастированием) подавляют сигнал от нормального миокарда, очаги контрастирования в мышце сердца хорошо визуализируются и поддаются количественной оценке. Для определения причины появления отсроченного контрастирования очень важно определить паттерн его локализации и трансмиокардиальное распространение.
Соответственно, тип отсроченного контрастирования (рис. 1) позволяет проводить дифференциальный диагноз заболеваний, в том числе лежащих в основе синдрома гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), выделять различные генотипы этого заболевания [2].
Рис. 1. Типы контрастного усиления при ишемических и неишемических поражениях миокарда [3]
Fig. 1. The patterns of contrast enhancement in ischemic and non- ischemic myocardial lesions [3]
В настоящее время появилась возможность характеризации миокарда не только при раннем и отсроченном контрастном усилении, но и с помощью других количественных параметрах, таких как количественная оценка времени релаксации миокарда Т1 и Т2 (Т1- и Т2-, также Т2*-картирование) с оценкой фракции внеклеточного объема (extracellular volume - ECV) [3]. Измерение ECV и Т1- и Т2-картирование на сегодняшний день воспроизводимо для многих заболеваний миокарда. Отмечается, что необходимы стандартизация и контроль качества проводимых Т1- и Т2-измерений миокарда для более широкого применения этого метода в клинической практике [3].
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) проявляется гипертрофией миокарда левого желудочка (ЛЖ) при отсутствии явных причин для ее развития (например, артериальной гипертонии или пороков аортального клапана). Это достаточно распространенное заболевание - его частота в популяции достигает 1:200. ГКМП является наиболее изученной группой КМП с точки зрения ее генетических характеристик. Выявлено, что в 40-60% случаев причиной развития ГКМП является мутация в генах белков-саркомеров, а в 5-10% - болезни накопления (амилоидоз, болезни Андерсона- Фабри, Данона и др.). До сих пор не выяснен патогенез примерно 25-30% случаев ГКМП [4].
Клинические проявления ГКМП разнообразны, они варьируют от полного отсутствия симптомов до обструкции выходного тракта ЛЖ, ишемии миокарда, диастолической дисфункции и аритмий. Несмотря на часто встречающееся бессимптомное клиническое течение заболевания, ГКМП является наиболее частой причиной ВСС у молодых людей. В современных рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ГКМП [4] рекомендуется выполнять МРТ сердца с контрастированием всем пациентам с этим заболеванием для определения наличия и выраженности участков интрамиокардиального фиброза, которые встречаются у 65% (33-84%) пациентов. Эти участки чаще всего встречаются в наиболее гипертрофированных сегментах миокарда, а также в местах соединения волокон ЛЖ и правого желудочка (ПЖ) [5]. В последние годы получены убедительные данные о том, что патологическое накопление контрастного препарата, а точнее объем контрастированного миокарда в отсроченную фазу, является неблагоприятным прогностическим фактором прогрессирования дилатации желудочков, а соответственно, риска развития сердечной недостаточности, сердечно-сосудистой летальности и тесно ассоциирован с увеличением риска ВСС из-за развития нарушений ритма [4, 6].
Морфологически выделяют несколько типов ГКМП. Наиболее часто встречается классическая асимметричная гипертрофия ЛЖ. Толщина миокарда (обычно межжелудочковой перегородки - МЖП) в конечно-диастолическую фазу при этой форме превышает 15 мм [7]. У некоторых пациентов гипертрофия миокарда может достигать очень высоких цифр - до 45-50 мм. Кроме того, выделяют апикальную (рис. 2) и симметричную формы ГКМП.
Рис. 2. Магнитно- резонансная томограмма сердца пациента с апикальной формой гипертрофической кардиомиопатии. Стрелками указаны гипертрофированные апикальные сегменты:
А - киноМРТ, длинная ось левого желудочка, 4-камерная проекция; Б - киноМРТ, длинная ось левого желудочка, 2-камерная проекция; В - киноМРТ, короткая ось; Г-Е - отсроченное контрастирование, диффузно-очаговое интрамиокардиальное контрастирование гипертрофированных сегментов миокарда (указано кружками)
Fig. 2. Apical hypertrophic cardiomyopathy. Arrows indicate hypertrophied apical segments: А - cine-MRI, LV long axis, 4-chamber view; В - cine-MRI, LV long axis, 2-chamber view; С - cine-MRI, short axis; D-F - delayed enhancement, diffuse enhancement of hypertrophied myocardial segments (shown with cirles)
Примерно у 70% пациентов с ГКМП имеется гипертрофия МЖП и передней стенки ЛЖ. Как правило, наиболее выраженные изменения отмечаются в базальных сегментах МЖП, они могут приводить к обструкции выносящего тракта желудочка (ранее эта форма называлась идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз). В некоторых случаях может наблюдаться вовлечение в процесс папиллярных мышц, а также миокарда ПЖ. По сравнению с эхокардиографией (ЭхоКГ) диагностическая точность МРТ выше при определении апикальной формы ГКМП, гипертро- фии переднебоковой стенки, тромбов ЛЖ. МРТ также более чувствительна при определении малых аномалий сердечной мышцы и желудочков у пациентов с саркомерными мутациями, таких как клефты (расщелины) миокарда и варианты строения папиллярных мышц [8-10].
Если позволяют ресурсы, для пациентов с ГКМП МРТ сердца должна рассматриваться в качестве одного из базовых методов исследования. Согласно рекомендациям The American College of Cardiology Foundation (ACCF) и The American Heart Association (AHA), МРТ сердца должна назначаться пациентам с ГКМП, предполагаемой по данным ЭхоКГ, если проведения последней недостаточно для постановки диагноза, а также пациентам с подтвержденной ГКМП, когда требуется дополнительная информация для верификации сопутствующей патологии и терапевтической стратегии (класс доказательности I) [11].
Приблизительно у 25% пациентов с ГКМП отмечаются обструкция выносящего тракта ЛЖ и патологическое переднесистолическое движение передней створки митрального клапана (рис. 3). Патологическое движение передней створки митрального клапана и диастолическая дисфункция миокарда ЛЖ являются причинами вторичной митральной регургитации, наблюдающейся в среднесистолическую фазу. У некоторых пациентов митральная регургитация может быть достаточно выраженной и способствовать появлению симптомов сердечной недостаточности [12]. Для определения значимости обструкции выходного тракта ЛЖ рассчитывают градиент давления, который вычисляют по модифицированной формуле Бернулли. Максимальная скорость потока в выносящем тракте ЛЖ определяется с помощью эходопплерографии (чаще всего) или же с помощью методики фазово- контрастной МРТ.
Рис. 3. Асимметричная гипертрофическая кардиомиопатия с признаками обструкции выносящего тракта левого желудочка (стрелкой показан высокоскоростной поток) (А-В). Участки раннего (Б) и отсроченного (В) контрастирования в межжелудочковой перегородке указаны кружками
Fig. 3. Assymetric HCM with the signs of LV outflow obstruction (arrow shows high-velocity flow) (А-С). Areas of early (B) and delayed (C) enhancement of interventricular septum (shown with circles)
Результаты МРТ используются для предоперционного планирования хирургической миоэктомии, особенно в случае нескольких уровней обструкции ЛЖ (на уровне выносящего тракта и внутриполостной), и у пациентов с гипертрофией выходного отдела ПЖ (рис. 4) [13].
Рис. 4. Асимметричная необструктивная форма гипертрофической кардиомиопатии с диффузно-очаговым интрамиокардиальным фиброзом (диффузный фиброз передней, нижней и боковой стенок, зоны фиброза сливного характера в межжелудочковой перегородке и в миокарде правого желудочка - указаны стрелками); толщина межжелудочковой перегородки - 30 мм. При такой морфологии левого желудочка повышен риск внезапной сердечной смерти
Fig. 4. Asymmetric non- obstructive HCM with diffuse intramyocardial fibrosis (arrows show the areas of fibrosis in anterior, inferior and lateral walls; the areas of massive fibrosis in interventricular septum (IVS) and right ventricle myocardium); the thickness of IVS is 30 mm. SCD risk is increased in patients with this type of LV morphlolgy
ВСС - наиболее тяжелое и зачастую непредсказуемое осложнение ГКМП. ВСС может наступить как первичное клиническое проявление ГКМП. Она может быть первым и единственным проявлением заболевания у молодых пациентов с бессимптомной или сглаженной клинической картиной [14]. Частота ВСС в течение 10 лет после постановки диагноза ГКМП составляет 20%, в течение 20 лет - 40%. Таким образом, среднегодовая смертность таких пациентов составляет около 2%. Особенностью ВСС при ГКМП является то, что она часто наступает без предшествующих признаков, особенно в ранние утренние часы. Несмотря на преобладание среди пациентов, перенесших эпизод ВСС, людей моложе 30-35 лет, ее риск сохраняется и у людей старшего возраста.
К основным факторам риска ВСС при ГКМП относятся [15]: выраженная гипертрофия ЛЖ (толщина стенки ЛЖ >30 мм в любом сегменте), необъяснимые синкопальные состояния (повторяющиеся эпизоды потери сознания в течение года после первого слу- чая), наличие ВСС в семейном анамнезе (особенно у родственников моложе 40 лет), неустойчивые желудочковые тахиаритмии (>3 последовательных желудочковых экстрасистол при ритме >120/мин, длящиеся <30 с), а также аномальное изменение артериального давления (АД) при физической нагрузке (повышение систолического АД на пике нагрузки <25 мм рт.ст. или падение >10 мм рт.ст.); причем описанные явления признаны факторами риска только для пациентов моложе 40 лет [16]. Стоит отметить, что риск ВСС больше зависит от степени общей гипертрофии миокарда желудочков, а не от распределения гипертрофированных участков [17]. Жизнеугрожающие тахиаритмии могут провоцироваться множеством внешних факторов (физическая нагрузка), а также вторичными изменениями, вызванными основным заболеванием (прогрессирующая ишемия миокарда, диастолическая и систолическая дисфункция, обструкция выносящего тракта ЛЖ, системная артериальная гипотензия, суправентрикулярные аритмии), что ведет к снижению ударного объема и уменьшению миокардиальной перфузии [18-20].
Несмотря на накопленный объем знаний по предсказанию риска ВСС, вопрос стратификации пациентов на основании только клинических маркеров риска ВСС еще до конца не решен. К причинам этого относят выраженную гетерогенность клинической картины ГКМП, ее относительно нечастую встречаемость среди кардиологических пациентов, а также сложность вызывающих ее патофизиологических механизмов. Тем не менее можно выделить клинические факторы, связанные с наибольшим риском ВСС. Установлено, что лишь небольшое число пациентов с ГКМП (порядка 3%) умирает без предшествующей манифестации хотя бы одного из них [20]. К этим факторам относятся первичная остановка сердца или спонтанная желудочковая тахикардия [21], ГКМП у родственников с ВСС в анамнезе [14], обнаружение генов высокого риска ВСС [22], необъяснимые синкопальные состояния [14], неустойчивая желудочковая тахикардия (>3 ударов или 120/мин) [22], аномальный ответ АД на физические упражнения (снижение), что указывает на гемодинамическую нестабильность и имеет большую прогностическую ценность у пациентов моложе 50 лет или при гипотензии [23], выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) с толщиной стенки >30 мм, особенно у подростков и молодых взрослых [20].
Показано, что прогноз этого заболевания напрямую не зависит от распределения гипертрофии по сегментам желудочка, однако доказано, что умеренное сегментарное утолщение стенки ЛЖ (<20 мм независимо от локализации) ассоциируется с хорошим прогнозом для пациентов без других факторов риска ВСС [24]. Такая локализованная гипертрофия включает как необструктивную, так и апикальную форму ГЛЖ [25].
В многочисленных исследованиях было показано, что МРТ сердца с отсроченным контрастным усилением является важным методом предсказания риска ВСС при ГКМП. Вероятность патологических изменений сердечной мышцы (фиброз как аритмогенный субстрат) повышается при толщине гипертрофированного миокарда >20 мм. В таких случаях, как правило, выявляется различная степень интрамиокардиального фиброза миокарда, визуализируемого по данным МРТ с контрастным усилением [15]. Однако уже при толщине гипертрофированного миокарда >12 мм может определяться патологическое накопление контрастного препарата в сердечной мышце. Это весьма важно для клинической практики, так как снижает планку толщины миокарда ЛЖ, начиная с которой необходимо проявлять клиническую настороженность и проводить соответствующие профилактические мероприятия для снижения риска ВСС. Кроме того, это позволяет предполагать, что у пациентов с начальными проявлениями гипертрофии ЛЖ в диагностических целях целесообразно проводить МР-исследование для выявления скрытых очагов повреждения (фиброза) миокарда. Этот подход может повысить эффективность раннего выявления потенциальных аритмогенных очагов и, соответственно, повлиять на прогноз пациентов данной категории.
Миокардиальный фиброз - важный показатель ГКМП, признанный субстратом для развития аритмий и сердечной недостаточности. Обычно он считается вторичным ответом на длительное заболевание миокарда в ответ на влияние ишемии, микроваскулярной дисфункции и обструкции. Тем не менее недавние исследования показали, что миокардиальный фиброз может быть ранним феноменом при мутации в гене саркомера, появляться еще до проявления морфологических характеристик ГКМП. Миокардиальный фиброз присутствует у большинства пациентов с выраженной ГКМП и коррелирует со степенью ремоделирования желудочков и их дисфункцией [26]. Использование позднего гадолиниевого усиления позволяет четко выявить фокальный миокардиальный фиброз практически так же точно, как он выявляется при аутопсии.
Миокардиальный фиброз возникает преимущественно в гипертрофированных сегментах миокарда в виде множественных локусов, в основном поражающих средний слой стенки желудочков, места прикрепления МЖП и свободной стенки ПЖ. Доказано, что наличие и степень выраженности (площадь, объем) миокардиального фиброза, диагностированного с помощью МРТ с поздним контрастным усилением, является предиктором неблагоприятных последствий ГКМП [27], а также систолической и диастолической дисфункции.
При анализе популяционных исследований было показано, что наличие позднего контрастного усиления миокарда при ГКМП увеличивает риск ВСС в среднем в 3,02 раза (95% доверительный интер- вал 1,82-5,02, p<0,0001), в среднем повышает риск общей смерти в 1,88, а сердечно-сосудистой смертности - в 3,28 раза
Таким образом, этот метод подходит для стратификации пациентов по степени риска отдаленных последствий ГКМП.
Выяснено, что более высокий риск ВСС отмечается при диффузном контрастировании МЖП, тогда как относительно более низкий риск характерен при наличии сливающихся небольших участков накопления контрастного препарата в местах соединения миокарда желудочков. Прогрессирующее течение заболевания отмечено при сливных мультифокальных очагах контрастирования. Кроме того, оказалось, что такой тип накопления контрастного препарата в базальных отделах МЖП чаще ассоциируется с блокадой левой ножки пучка Гиса. В небольшом проценте случаев у пациентов с ГКМП без стенозов и окклюзий коронарных артерий был выявлен паттерн субэндокардиального контрастирования по типу ишемического (инфарктного). Отсутствие какого-либо накопления контрастного препарата в миокарде ЛЖ характерно для молодых людей с низким риском внезапной смерти [28] и является благоприятным прогностическим био- маркером.
Новая модель оценки риска ВСС была создана в ходе мультицентрового ретроспективного когортного исследования больных с ГКМП, в котором изучали риск возникновения ВСС на основании длительного наблюдения 3675 пациентов [29, 30]. Эта модель позволяет индивидуально оценить 5-летний риск с учетом наличия у пациента определенных факторов риска ВСС. Для этого используется следующая формула:
Вероятность ВСС в течение 5 лет = 1 - 0,998exp (прогностический индекс),
где прогностический индекс = [0,15939858 × максимальная толщина стенки (мм)] - [0,00294271 × максимальная толщина стенки2 (мм2)] + [0,0259082 ×диаметр левого предсердия (мм)] + [0,00446131 × максимальный (покой/Вальсальва) градиент давления на ВТЛЖ (мм рт.ст.)] + [0,4583082 × семейный анамнез ВСС] + [0,82639195 × неустойчивая желудочковая тахикардия] + [0,71650361 × необъяснимый обморок] - [0,01799934 × возраст манифестации (годы)].
Таким образом, существуют методы прогнозирования риска ВСС и других неблагоприятных последствий ГКМП на основании клинических, лабораторных, ЭхоКГ и лучевых данных, среди последних наибольшее значение уделяется именно МРТ. Выявленная информация позволяет индивидуально корректировать терапию, а также определять перспективу успеха хирургического лечения.
Заключение
Благодаря развитию визуализирующих методов в настоящее время значительно увеличилось число диагностированных случаев ГКМП, что позволяет своевременно поставить правильный диагноз и проводить лечебные мероприятия, направленные на профилактику ВСС. Однако в настоящее время значительное внимание уделяется оценке предикторов риска ВСС у этих пациентов, и в этом отношении данные МРТ играют заметную роль, что отражается во включении их в различные рекомендации по диагностике и лечению ГКМП и ВСС.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
В Китае у двоих пациентов из провинции Внутренняя Монголия обнаружена легочная чума. Они доставлены в Пекин. Чиновники говорят, что риск эпидемии минимален.
В национальном Центре контроля и предотвращения эпидемий уверяют, что все подвергавшиеся риску заражения уже идентифицированы и помещены в карантин.
Больницы в Пекине усилили мониторинг возможных случаев чумы, добавили в центре.
- Ученые: эпидемия Черной смерти пришла в Европу из-под Казани
- Бубонная чума в Китае: один умерший, десятки в карантине
Легочная чума крайне заразна, смертельна, если ее не лечить, и достаточно распространена. В 1994 году в индийском штате Сурат-Тани легочной чумой заразились пять человек. До введения карантина из города бежали 250-300 тысяч человек, а российские газеты писали об опасности эпидемии в России. Основным ее переносчиком являются домашние грызуны.
Во Всемирной организации здравоохранения подтвердили, что власти Китая официально уведомили ее о двух случаях чумы.
"Национальная комиссия здравоохранения предпринимает усилия по локализации и лечению выявленных случаев и усилению эпиднадзора", - сказал Фабио Скано, координатор ВОЗ в Китае.
Тем не менее, как сообщает агентство Франс пресс, упоминания о заражении чумой на китайском аналоге "Твиттера", платформе Weibo, удаляются цензурой. В частности удаляется хэштег, который можно перевести как "Пекин подтвердил случаи чумы".
"Я хочу понять, как эти двое оказались в Пекине? На поезде, на самолете или приехали на своем автомобиле?" - цитирует Франс пресс один из уцелевших постов.
"Птичий грипп в год петуха, [...] чума свиней в год свиньи. Следующий - год крысы. Нас ждет чума", - пишет другой пользователь.
Последний случай чумы в Китае был зарегистрирован в 2014 году в северо-западной провинции Ганьсу. От болезни скончался мужчина, после чего поселение заблокировали, создав карантинную зону. Никто из 30 тысяч жителей города не мог его покинуть.
