Цель исследования - оценка влияния комплексной терапии (комбинация альфа-липоевой кислоты с кокарбоксилазой, цианокобаламином, трифосфаденин динатрия тригидратом и никотинамидом) на степень выраженности диабетической невропатии (ДН) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2).

Материал и методы. В исследовании приняли участие 54 пациента с диагнозом СД2 с ДН. Рандомным методом пациенты были разделены на 2 группы. На старте исследования группы были сопоставимы по уровню гликированного гемоглобина и продолжительности сахарного диабета. Основной группе (1-я) (n=33) в течение 10 дней с 6-месячным интервалом была назначена комплексная терапия (альфа-липоевая кислота, кокарбоксилаза, трифосфаденин динатрия тригидрат, цианокобаламин, никотинамид), а группе сравнения (2-я) (n=21) - альфа-липоевая кислота. В обеих группах оценивали состояние периферической нервной системы (использовались шкалы TSS и NIS-LL, стимуляционная электронейромиография), а также уровни гомоцистеина (ГЦ) и ферментов антиоксидантной системы в крови: супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГПО) до и после проведения терапии.

Результаты и обсуждение. В 1-й группе на фоне терапии наблюдались снижение уровня ГЦ и значительное увеличение уровня ГПО по сравнению со 2-й группой (p<0,05); средние значения баллов по шкале TSS и NIS-LL в 1-й группе снизились более значимо, чем во 2-й (p<0,05). Кроме этого, в конце терапии по данным электронейромиографии в 1-й группе наблюдалась значительная положительная динамика электрофизиологических показателей обследуемых нервов (p<0,05), а во 2-й группе значительные изменения не наблюдались.

Заключение. Курс комплексной терапии продолжительностью 10 дней с 6-месячным интервалом, включающий альфа-липоевую кислоту, кокарбоксилазу, трифосфаденин динатрия тригидрат, цианокобаламин, никотинамид, более эффективно уменьшает степень выраженности ДН у пациентов с СД2.

Ключевые слова:гипергомоцистеинемия, антиоксидантные ферменты, диабетическая невропатия, оксидативный стресс, сахарный диабет типа 2, альфа-липоевая кислота, кокарбоксилаза, цианокобаламин

На сегодняшний день, несмотря на все усилия, направленные на профилактику и лечение сахарного диабета (СД) и его осложнений, количество людей, страдающих этим заболеванием, стремительно растет, достигая 422 млн. Стремительный числа рост больных СД в числе прочих заболеваний стал причиной увеличения смертности и снижения трудоспособности населения. Этот прирост инвалидизации и смертности эксперты связывают с осложнениями СД [1].

Одним из наиболее распространенных осложнений СД является диабетическая невропатия (ДН). По мнению разных авторов, распространенность ДН достигает 90% среди больных СД. ДН приводит к снижению трудоспособности и увеличению инвалидности [2]. ДН, охватывая как соматическую (дистальная или периферическая ДН), так и вегетативную (висцеральная или автономная ДН) нервную систему [3], приводит к развитию синдрома диабетической стопы - основной причины нетравматических ампутаций нижних конечностей у пациентов с СД [4-6].

Современные меры борьбы против развития ДН основаны на принятых теориях патогенетических механизмов, которые объясняют возникновение и прогрессирование этого осложнения [7]. Самая актуальная и общепринятая теория патогенеза ДН базируется на активации оксидативного стресса [8, 9] в условиях гипергликемии [10].

Оксидативный стресс и возможные причины его активации при сахарном диабете

Пусковым механизмом активации оксидативного стресса при сахарном диабете является повышенный уровень глюкозы в крови, который способствует усиленному образованию супероксид-анион-радикала (О¯₂) в дыхательной цепи митохондрий. Повышенное образование О^-₂ уменьшает функциональную активность ферментов промежуточного метаболизма глюкозы, таких как глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH), что вызывает активацию альтернативных путей метаболизма глюкозы: полиолового, гексозаминового, а также путей протеинкиназы-С и гликозилирования. Каждый из этих путей обмена глюкозы на разных этапах еще больше усиливает образование О^-₂ и других активных форм кислорода (АФК), истощая запасы антиоксидантной системы [10].

Важно отметить, что количество АФК в организме как в норме, так и в условиях оксидативного стресса регулируется ферментами [супероксиддисмутазы (СОД), каталазы и глютатионпероксидазы (ГПО)] и веществами с антиоксидантной активностью (витамины А, С, Е, фолиевая кислота, глутатион, коэнзим Q₁₀ и др.). СОД в реакциях дисмутации превращает O^-₂ в перекись водорода (Н₂О₂), которая нейтрализуется или под действием системы ГПО при участии глутатиона (GSH), или под влиянием каталазы [11].

Длительно существующая гипергликемия, а также генетически обусловленный недостаток антиоксидантных ферментов в организме приводят к истощению ресурсов антиоксидантной системы [7, 10, 12-15], что становится причиной нарушения равновесия между оксидативными и восстановительными процессами организма и причиной активации оксидативного стресса [8, 9].

Чрезмерное образование АФК в условиях оксидативного стресса приводит к окислению клеточных структур и разрушению митохондриальной и ядерной ДНК, что усугубляет повреждение митохондрий, запуская апоптоз нервных [16] и эндотелиальных клеток (рис. 1) [17].

В ряде недавних исследований говорится, что при сахарном диабете истощение запасов антиоксидантной системы, кроме гипергликемии и независимо от уровня глюкозы, происходит под влиянием повышенного уровня аминокислоты гомоцистеина (ГЦ). Являясь метаболитом аминокислоты метионина, ГЦ в организме, вступая в реакцию транссульфирования, превращается в нетоксичную аминокислоту цистеин или реметилируется обратно в метионин. Реметилирование и транссульфирование, являясь основными путями утилизации ГЦ, осуществляются ферментами, активность которых зависит от наличия витаминов В₆, В₁₂ и активной формы фолиевой кислоты [18]. В физиологических условиях основная масса ГЦ в крови связана с белками или цистеином, только ее незначительная часть находится в свободном виде, которая очень быстро окисляется в гомоцистеновую кислоту. Последняя, вступая во взаимодействие с антиоксидантами (таурин, глутатион, липоевая кислота и др.), восстанавливается в ГЦ. В условиях гипергомоцистеинемии уровень гомоцистеиновой кислоты неоднократно нарастает, что способствует истощению запасов антиоксидантной системы, усилению образования O^-₂ и других АФК [19-21]. Как длительно существующая гипергликемия, так и гипергомоцистеинемия, нарушая окислительно-восстановительный баланс организма, приводит к активации оксидативного стресса, становясь причиной поражения клеток эндотелия сосудов микроциркуляторного русла и нервной системы (рис. 2) [22].

Хотя нет крупномасштабных исследований, многие авторы в своих наблюдениях нашли статистически значимую связь между гипергомоцистеинемией и микро- и макрососудистыми осложнениями диабета [23-26]. Учитывая, что гипергомоцистеинемия при сахарном диабете типа 2 (СД2) встречается более чем у ¹/₃ пациентов, изучение ее роли в развитии диабетических осложнений, в том числе ДН, является актуальной задачей [27].

Терапия диабетической невропатии

На сегодняшний день оптимальный метаболический контроль является основным критерием при терапии всех осложнений диабета, в том числе ДН [28]. Однако оптимизация углеводного обмена не исключает патогенетически обусловленную терапию, поскольку нормализация уровня глюкозы только замедляет прогрессирование, но не приводит к полной регрессии ДН.

Патогенетически обусловленная терапия ДН базируется на принятых теориях, объясняющих механизмы развития этого осложнения. В связи с этим в лечении ДН исследовалось использование препаратов (блокаторы альдозредуктазы, сосудорасширяющие препараты, ингибиторы протеинкиназы-С, ингибиторы образования, конечные продукты гликозилирования, антиоксидантанты, тиамин и др.), которые влияют на разные этапы и звенья патогенетического процесса развития ДН. Успешное использование антиоксидантов и витаминов группы В позволяет на сегодняшний день рекомендовать их при патогенетически обусловленной терапии ДН.

Применение антиоксидантов в терапии диабетической невропатии

Из антиоксидантантных препаратов с доказанной эффективностью и безопасностью при терапии ДН используют альфа-липоевую кислоту (АЛК). В конце XX - начале XXI в. было проведено много исследований, оценивающих эффективность и безопасность применения АЛК. Исследование, соблюдающее требования доказательной медицины, - SYDNEY (Symptomatic Diabetic Neuropathy Study - Исследование симптоматической диабетической невропатии) продемонстрировало положительный результат всего 14 инфузий АЛК в дозе 600 мг на сенсорные симптомы ДН по сравнению с группой плацебо. Помимо быстрого улучшения сенсорных симптомов, наблюдалась редукция процессов дегенерации нервных волокон. Проанализировав полученные результаты, авторы сделали вывод об эффективности включения АЛК в терапию ДН [29].

В 2004 г. были опубликованы данные метаанализа 4 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [ALADIN I (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy - Альфа-липоевая кислота при диабетической невропатии), ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II (Neurological Assessment of Thioctic Acid in Diabetic Neuropathy - Неврологическая оценка применения тиоктовой кислоты при диабетической невропатии II)], суммарно включавших свыше 1000 пациентов с ДН. Сравнив данные 716 пациентов, получавших АЛК, и 542 пациентов, получавших плацебо, пришли к заключению, что внутривенное введение АЛК в течение 3 нед приводит к значительному уменьшению позитивной невропатической симптоматики по шкале TSS и неврологического дефицита по шкале NIS у пациентов с ДН. Кроме этого, исследование SYDNEY показало, что в дальнейшем в течение 1 мес уменьшается позитивная невропатическая симптоматика (боль, жжение, онемение, парестезии) и в течение 6 мес остается менее выраженной по сравнению с исходными показателями до начала введения АЛК [30].

Применение витаминов группы В в терапии диабетической невропатии

Применение витаминов группы В в терапии невропатий разного генеза, в том числе ДН, известно достаточно давно.

Многие авторы относят их к нейротропными препаратам и назначают при патогенетической терапии ДН, поскольку витамины группы В в виде своих коферментов принимают активное участие в биохимических процессах, обеспечивающих нормальную функциональную активность различных структур нервной системы [31]. Из витаминов группы В в терапии ДН используют тиамин (В₁), пиридоксин (В₆) и цианокобаламин (В₁₂).

Эффективность жирорастворимой формы витамина В₁ (бенфотиамина) в терапии ДН была продемонстрирована в 2 плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании BEDIP (BEnfotiamine in the treatment of DIabetic Poli-neuropathy - Бенфотиамин в лечении диабетической полиневропатии) было продемонстрировано, что курс терапии таблетированной формой бенфотиамина в дозе 2 таблетки по 50 мг 4 раза в день течение 3 нед эффективно уменьшал симптомы ДН [32].

В последующем исследовании BENDIP (BENfotiamine in DIabetic Polyneuropathy - Бенфотиамин при диабетической полиневропатии) было продемонстрировано, что 6-недельная терапия ДН бенфотиамином в дозе 200 мг 3 раза в день показала наибольшую эффективность и сопоставимую безопасность [33].

Эффективность и безопасность тиамина в лечении ДН также была подтверждена в других исследованиях, в том числе в исследованиях применения в комбинации с пиридоксином и цианокобаламином.

О пользе комбинации витаминов группы В говорится в исследовании H. Stracke и соавт. В данном двойном слепом рандомизированном исследовании после 12 нед терапии ДН бенфотиамином в комбинации с другими витаминами группы В (В₆, В₁₂) обнаружено снижение порога вибрационной чувствительности на II пястной кости и достоверное повышение скорости проведения импульса по двигательным волокнам малоберцового нерва. У пациентов после терапии ухудшения полученных показателей не наблюдалось в течение 9 мес [34].

В другом исследовании было показано значительное улучшение симптомов ДН и увеличение плотности эпидермальных нервных волокон нижних конечностей у пациентов с ДН, которые принимали таблетированную форму комбинации витаминов В₁₂ (метилкобаламин) с В₉ (L-метилфолат) и В₆ (пиридоксаль-5'-фосфат). Значительный положительный эффект сохранился при обследованиях исследуемых через 6 мес после терапии [35].

Безусловно, вышеперечисленные работы являются небольшой частью всех исследований, которые проводились по поводу оценки эффективности использования комбинации витаминов группы В в терапии ДН. Во многих исследованиях, хотя и не наблюдался полный регресс ДН, были получены значительные положительные результаты.

Итак, можно сказать, что применение только АЛК или только витаминов группы В в терапии ДН, хотя и дает значительный результат, но не приводит к полному регрессу этого осложнения. Это означает, что поиск всевозможных схем и комбинаций, которые позволят достичь долгосрочного и безопасного регресса ДН, на сегодняшний день остается актуальной задачей для практического здравоохранения.

Исходя из вышеизложенного, учитывая механизмы действия, а также высокий профиль безопасности и эффективности АЛК и витаминов группы В, не вызывает сомнения, что комбинация этих препаратов, охватывая разные стороны многоступенчатого патологического процесса в развитии осложнений сахарного диабета, станет значительно более эффективной мерой в терапии ДН.

Цель настоящего исследования - оценка влияния комплексной терапии (комбинация АЛК с кокарбоксилазой, цианокобаламиом, трифосфаденин динатрия тригидратом и никотинамидом) на степень выраженности ДН у пациентов с СД2.

Материал и методы

В клиническом наблюдательном исследовании принимали участие 54 пациента в возрасте 51-66 лет с установленным диагнозом СД2 с дистальной сенсомоторной диабетической полиневропатией.

Критерии включения

1. Установленный диагноз СД2 с дистальной сенсомоторной диабетической полиневропатией.

2. Возраст 45-70 лет.

3. Гликированный гемоглобин (НЬА_1с) от 6,5 до 8,5%.

4. Способность и желание пациента следовать протоколу исследования.

Критерии исключения

1. Сахарный диабет типа 1.

2. Тяжелая патология сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда в последние 6 мес, нестабильная стенокардия, некомпенсированная сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия (АД>200/ 110 мм рт.ст.).

3. Тяжелая патология желудочно-кишечного тракта.

4. Хроническая болезнь почек С3а-5 (СКФ < 45 мл/мин/ 1,73 м²).

5. Наличие острых осложнений сахарного диабета.

6. Недостаточность витамина В₁₂.

7. Прием препаратов и веществ, влияющих на обмен ГЦ и антиоксидантных ферментов (АЛК, фолиевая кислота, витамины В₁₂, В₆ и др., диета с высоким содержанием животных белков, злоупотребление алкоголем) в течение 3 нед до исследования, а также несоблюдение диетических рекомендаций для пациентов СД 2 в полном объеме.

8. Пациенты с клинически значимыми проявлениями интеркуррентного заболевания.

9. Беременность, лактация.

10. Наличие противопоказаний к исследуемым препаратам.

Исследование проводили в ГКБ им С.П. Боткина с разрешения локального этического комитета ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России от 19.04.2016. От всех пациентов было получено информированное согласие на участие в исследовании.

Методы исследования включали общее клиническое обследование (осмотр, сбор анамнеза, клинический и биохимический анализы крови, анализ мочи, измерение артериального давления, электрокардиограмма), оценку углеводного обмена путем определения уровня гликированного гемоглобина (НЬА_1с), определение уровня глюкозы в венозной крови натощак и постпрандиально, определение уровня витамина В₁₂ (референсные значения 191-663 пг/мл), ГЦ (референсные значения 5,0- 15,0 мкмоль/л), ферментов антиоксидантной системы - СОД и ГПО в венозной крови натощак. Референсные значения СОД в эритроцитах составляют 164-240 ед/мл, а ГПО - 4171-10881 ед/л.

Для оценки функционального состояния периферической нервной системы использовалась шкала общей оценки симптомов невропатии (Total Symptoms Score - TSS), что дает возможность с помощью опросника оценить частоту и интенсивность отдельных сенсорных симптомов невропатии: боли, жжения, онемения и парестезии за последние сутки. Также проводилось физикальное неврологическое обследование с оценкой невропатических нарушений нижних конечностей по шкале неврологического дефицита (Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs - NIS-LL).

В исследовании методом стимуляционной электронейромиографии (ЭНМГ) по стандартной методике были обследованы моторные (общий малоберцовый нерв - nervus peroneus и большеберцовый нерв - nervus tibialis) и сенсорные (икроножный нерв - nervus suralis) нервы нижних конечностей. Для оценки состояния моторных нервов определяли амплитуду моторного ответа (М-ответ), скорость распространения возбуждения (СРВ) по моторному нерву и резидуальную латентность (РЛ). Для оценки состояния сенсорного нерва определяли М-ответ, СРВ по сенсорному нерву. Референсные значения и единицы измерений определяемых показателей приведены в табл. 1.

Статистическая обработка

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с использованием программ Microsoft Excel 2010, Statistica (версия 13.3).

Анализ нормальности распределения данных был проведен с помощью тестов нормальности (частотные гистограммы, ящичные диаграммы, нормально-вероятностные графики) и расчетным методом Шапиро-Уилка. В результате проверки гипотеза о нормальности распределения данных не была отклонена.

Сравнение средних количественных признаков [среднеарифметическая ± стандартное отклонение (SD)] между двумя группами проводили с помощью t-критерия Стьюдента, а для сравнения связанных совокупностей (результатов, полученных для одних и тех же исследуемых) использовался парный t-критерий Стьюдента. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Для оценки связи между признаками внутри группы использовался коэффициент корреляции Спирмена (rs). Для оценки тесноты связи между признаками применяли следующие критерии: связь считали тесной слабой при rs≤±0,3, связь считали тесной при ±0,4<rs<±0,7 и тесной сильной - при rs≥±0,7. Статистическую значимость полученного коэффициента оценивали при помощи t-критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Дизайн исследования

Методом простой рандомизации пациенты, удовлетворяющие критериям включения, были разделены на 2 группы. Пациентам 1-й группы (n=33) с 6-месячным интервалом был назначен комбинированный препарат кокарнит (№ ЛП-002839 от 23.01.2015; кокарбоксилаза, трифосфаденин динатрия тригидрат, цианокобаламин, никотинамид) в дозе 2 мл 1 раз в сутки внутримышечно на протяжении 9 дней, при совместном применении препарата альфа-липоевой кислоты (№ ЛСР-001808/08 от 17.03.2008) октолипен 300 мг в дозе 600 мг 1 раз в сутки внутривенно на протяжении 10 дней.

Пациентам 2-й группы (n=21) с 6-месячным интервалом был назначен препарат альфа-липоевой кислоты (№ ЛСР-001808/08 от 17.03.2008) октолипен 300 мг в дозе 600 мг 1 раз в сутки внутривенно на протяжении 10 дней (см. схему).

Помимо медикаментозной терапии СД2 и ДН, все пациенты проходили обучение в школе диабета. Схема сахароснижающей терапии, назначенной на старте исследования, оставалась стабильной в ходе всего исследования (рис. 6).

Общая продолжительность исследования составила 24 нед.

На старте исследования достоверных отличий между антропометрическими данными, биохимическими и электрофизиологическими показателями, уровнями антиоксидантных ферментов и ГЦ в двух группах по t-критериям Стьюдента не наблюдалось (р>0,05) (табл. 2, 3).

Таким образом, группы были сопоставимы по основным показателями углеводного и липидного обмена, показателям ЭНМГ, уровням витамина В₁₂, ГЦ и антиоксидантных ферментов, а также по степени выраженности ДН [средние баллы TSS в 1-й группе - 10,9±3,1, во 2-й 11,8±2,0 (р>0,05); средние баллы NIS LL в 1-й группе - 18,7±4,6 и во 2-й 20,0±9,1 (р>0,05)]. Основную когорту в данном исследовании составили пациенты в возрасте от 51 до 66 лет, с длительностью СД2 более 2 лет, установленным диагнозом сенсомоторной диабетической полиневропатии и показателями гликемии, близкими к целевым значениям для данной категории пациентов. Как на старте, так и в конце исследования группы были сопоставимы по основным показателям углеводного и липидного обмена (р>0,05) (см. табл. 2, 4).

Обучение в школе диабета, а также коррекция диетических рекомендаций привели в конце терапии к значительному улучшению углеводного обмена по показателям НЬА_1с в обеих группах (р<0,05) (рис. 3, табл. 5).

На старте терапии в обеих группах уровни витамина В₁₂, ГЦ и антиоксидантных ферментов (ГПО, СОД) статистически не отличались (см. табл. 2) (р>0,05). В 1-й группе до терапии наблюдалась отрицательная корреляция между уровнями ГЦ, СОД и ГПО (rs=-0,2) (р<0,05). Во 2-й группе наблюдалась отрицательная корреляция между уровнями ГЦ и витамина В (rs=-0,32) (р<0,05), а также между уровнями ГЦ и СОД (rs=-0,7) (р<0,05).

В конце терапии сравнение динамики показателей в двух группах выявило значимое повышение уровня ГПО и витамина В₁₂ в 1-й группе (p<0,05), а также достоверное снижение уровня ГЦ в 1-й группе (p<0,05) и значительное повышение уровня ГЦ во 2-й группе (р<0,05) (табл. 6 и 7, рис. 4).

После терапии уровень ГЦ во 2-й группе отрицательно коррелировал с уровнем СОД (rs=-0,7) (p<0,05) и с уровнем ГПО (rs=-0,6) (p<0,05). В конце терапии повышение уровня СОД в обеих группах было значимо (p<0,05) и статистически не отличалось между группами (199,8±28,2 в 1-й группе и 187,4±26,0 ед/мл - во 2-й) (p=0,104474). Во 2-й группе после терапии наблюдалось незначительное снижение уровня ГПО (р=0,25) (см. табл. 6 и 7, рис. 5).

Оценка взаимосвязи состояния периферической нервной системы с уровнями антиоксидантных ферментов и гомоцистеина до и после терапии

Анкетирование и физикальный осмотр показали, что до начала терапии показатели между группами статистически не отличались: средние баллы TSS в 1-й группе составили 10,9±3,1, во 2-й - 11,8±2,2 (р>0,05); средние баллы NIS LL в 1-й группе составили 18,7±4,6, а во 2-й - 20,0±9,1 (р>0,05) (табл. 8).

В 1-й группе до начала терапии наблюдалась отрицательная корреляция между баллами TSS и уровнем СОД (rs=-0,3) (p<0,05), а во 2-й группе - между баллами NIS LL и уровням ГПО (rs=-0,43) (p<0,05).

В обеих группах после терапии наблюдалось достоверное снижение средних баллов TSS и NIS LL (p<0,05) (табл. 8, рис. 7), но в 1-й группе это было более значимо, чем во 2-й (p<0,05) (табл. 9, рис. 8).

В конце исследования во 2-й группе значение баллов TSS положительно коррелировало с уровнем ГЦ (rs=0,3) (p<0,05) и отрицательно с уровнем СОД (rs=-0,37) (p<0,05) (рис. 9) и ГПО (rs=-0,36) (p<0,05).

На старте терапии результаты электрофизиологических показателей большеберцового, малоберцового и икроножного нервов по данным ЭНМГ в обеих группах статистически не отличались (см. табл. 3) (р>0,05). После терапии наблюдалась значительная положительная динамика электрофизиологических показателей обследуемых нервов по данным ЭНМГ в 1-й группе (p<0,05), а во 2-й группе значительные изменения не наблюдались (р>0,05) (табл. 10 и 11).

До начала терапии в 1-й группе анализ выявил положительную корреляцию между уровнем ГЦ и РЛ n. peroneus (rs=0,35) (p<0,05), между уровнем СОД и амплитудой S-ответа n. suralis (rs=0,399) (p<0,05), между уровнем ГПО и амплитудой М-ответа n. tibialis (rs=0,382) (p<0,05) и отрицательную корреляцию между уровнем ГЦ и СРВ n. suralis (rs=-0,457) (p<0,05).

Во 2-й группе уровень ГПО отрицательно коррелировал с РЛ n. peroneus (rs=-0,474) (p<0,05).

После терапии в 1-й группе СРВ (rs=-0,46) (p<0,05) и амплитуда S-ответа (rs=-0,366) (p<0,05) n. suralis отрицательно коррелировали с уровнем ГЦ (рис. 10).

Во 2-й группе после терапии уровень СОД отрицательно коррелировал с РЛ n. peroneus (rs=-0,584) (p<0,05), уровень ГПО положительно коррелировал с СРВ n. peroneus (rs=0,475) (p<0,05) и отрицательно коррелировал с РЛ n. tibialis (rs=-0,452) (p<0,05).

Обсуждение

На сегодняшний день во многих исследованиях доказана роль оксидативного стресса в развитии ДН у пациентов с СД2 [3]. Во время активации оксидативного стресса антиоксидантная система не способна нейтрализовать бесконтрольно образующиеся АФК в полном объеме, поскольку происходит истощение запасов антиоксидантов. Для оценки степени выраженности оксидативного стресса в данном исследовании определяли уровень антиоксидантных ферментов СОД и ГПО. При проведении корреляционного анализа обнаружена значительная взаимосвязь уровней антиоксидантных ферментов с функциональным состоянием периферической нервной системы у обследуемых пациентов. В частности, наблюдалась значительная отрицательная корреляция между баллами по шкале TSS и уровнем СОД, между баллами по шкале NIS LL и уровнем ГПО. Кроме этого, со снижением уровня СОД уменьшалась амплитуда сенсорного ответа n. suralis, а со снижением уровня ГПО уменьшалась амплитуда моторного ответа n. tibialis и увеличивалась РЛ n. peroneus, что еще раз доказывает роль оксидативного стресса в возникновении и прогрессировании ДН.

Надо отметить, что одной из причин активации оксидативного стресса и истощения запасов антиоксидантной системы, в частности ГПО и самого глутатиона, является повышенный уровень ГЦ в крови [19]. Кроме этого, повышенный уровень ГЦ, как известно, отрицательно влияет на состояние нервной системы [21, 36, 37]. В данном исследовании оценивалась динамика уровня ГЦ в крови на старте и в конце терапии. Статистический анализ показал, что в контрольной группе после терапии наблюдалось повышение уровня ГЦ (21,1±12,2 мкмоль/л), что положительно коррелировало со средними баллами TSS и отрицательно с уровнями СОД и ГПО. В конце терапии в контрольной группе с повышением уровня ГЦ наблюдалась тенденция к снижению уровня ГПО, положительная корреляция РЛ n. tibialis и отрицательная корреляция СРВ n. peroneus с уровнем ГПО. В 1-й группе в конце терапии со снижением уровня ГЦ (9,24±2,45 мкмоль/л) наблюдалось значительное улучшение СРВ и амплитуды сенсорного ответа n. suralis.

Полученные данные еще раз подтверждают, что повышение уровня ГЦ отрицательно влияет на функциональное состояние периферической нервной системы и уровень антиоксидантных ферментов, особенно на уровень ГПО у пациентов с СД2.

В данном исследовании было оценено преимущество комплексной терапии ДН у пациентов с СД2, используя возможности влияния на разные механизмы развития ДН комбинации препаратов альфа-липоевой кислоты, кокарбоксилазы, цианокобаламина, никотинамида и трифосфаденин динатрия тригидрата. На фоне комплексной терапии в основной группе наблюдалось значительное повышение уровня антиоксидантных ферментов и статистически значимое снижение средних баллов по шкалам TSS и NIS LL, а также значительное улучшение электрофизиологических показателей исследуемых нервов по данным ЭНМГ. Дополнительным положительным эффектом комплексной терапии ДН являлось достоверное снижение уровня ГЦ в крови.

Выводы

1. Функциональное состояние периферической нервной системы, а также степень выраженности ДН по шкалам TSS и NIS LL тесно связаны с уровнем антиоксидантных ферментов и ГЦ в крови у пациентов с СД2.

2. Повышение уровня ГЦ отрицательно влияет на уровень антиоксидантных ферментов (СОД и ГПО) и степень выраженности ДН по шкале TSS, являясь негативным фактором в прогрессировании ДН у пациентов с СД2. Кроме этого, с повышением уровня ГЦ наблюдается тенденция к снижению уровня ГПО, что свидетельствует об истощении запасов антиоксидантной системы в условиях гипергомоцистеинемии у пациентов с СД2.

3. В конце терапии на фоне значительного улучшения углеводного обмена и уровня СОД в обеих группах наблюдалось более значительное уменьшение степени выраженности ДН по шкалам TSS и NIS LL у пациентов основной группы.

4. Сравнительный анализ полученных результатов ЭНМГ большеберцового, малоберцового и икроножного нерва до и после терапии в обеих группах выявил, что у пациентов основной группы на фоне комплексной терапии ДН наблюдается значительная положительная динамика электрофизиологических показателей данных нервов по сравнению с контрольной группой.

5. Результаты данного исследования показывают, что у пациентов основной группы применение комплексной терапии ДН не только приводит к достоверному увеличению уровня антиоксидантных ферментов в крови и значительному улучшению состояния периферической нервной системы по сравнению с контрольной группой, но и способно снизить уровень ГЦ в крови у пациентов с СД2.

6. Таким образом, коррекция факторов, вызывающих истощение запасов антиоксидантной системы и активацию оксидативного стресса, безусловно, имеет большое значение в успешной терапии ДН у пациентов с СД2.