В последнее время в России отмечается рост заболеваемости раком шейки матки (РШМ) у молодых женщин репродуктивного возраста, особенно  в группе женщин моложе 29 лет. Как причина смерти женщин моложе 30 лет рак шейки  матки составляет 8,5% [4]. Среди онкологических заболеваний у беременных он составляет 45%. По данным С.И. Роговской [10], среди 1000 беременных в 1,3 случая выявляют тяжелую дисплазию и рак in situ, в 0,45 случая — инвазивный РШМ.

Основным этиологическим фактором РШМ является вирус папилломы человека (ВПЧ), что было подтверждено результатами как эпидемиологических, так и молекулярно-биологических исследований [2, 5, 8, 11, 14]. ВПЧ является  также причиной дистрофических и злокачественных заболеваний вульвы и влагалища у женщин и полового члена у мужчин [6]. Вероятность самопроизвольной элиминации ВПЧ при носительстве и возможность спонтанной регрессии как субклинических, так и клинических форм папилломавирусной инфекции (ПВИ) склоняет ряд исследователей к наблюдательной тактике [1, 3, 12]. Однако ВПЧ не считается нормальным представителем влагалищного биотопа [7, 9]. 

В настоящее время нет единого мнения о влиянии ВПЧ на течение и исход беременности. Известно, что беременность является фактором риска развития ПВИ и способствует  активной репликации и персистенции вируса папилломы человека. Исследования A. Schneider и соавт. (1987) показали, что частота развития ПВИ у беременных в 2,3 раза превышает таковую у небеременных женщин, при этом количество вирусной ДНК у беременных в среднем в 10 раз больше того же количества у небеременных. Число случаев передачи ВПЧ от матери плоду, по данным разных исследователей, составляет от 4 до 87%, что зависит от чувствительности использованных методов диагностики [10, 13].

Имеются сведения о том, что ВПЧ-инфекция гениталий приводит к учащению самопроизвольных абортов, при этом ДНК ВПЧ находят в клетках синцитиотрофобласта [12]. Как происходит передача вируса от матери плоду неясно. Маловероятна передача через кровь, так как ВПЧ лишь иногда обнаруживается в лейкоцитах крови. Наиболее вероятна восходящая ВПЧ-инфекция околоплодных вод и плаценты. Настораживают сообщения об обнаружении ВПЧ в амниотической жидкости беременных, о возрастании частоты папилломавирусных поражений гортани и бронхов у детей, что свидетельствует об инфицировании их во время беременности. Так, ДНК ВПЧ обнаруживается у 33% новорожденных в аспирате из носоглотки, а также в амниотической жидкости у ВПЧ-позитивных женщин [13, 15]. Возможна передача и при непосредственном соприкосновении (кожный контакт), а также при родах — заражение новорожденного от инфицированной матери. Третий возможный путь — инфицирование во время зачатия через сперму.

Папилломатоз респираторного тракта, наиболее часто вызываемый 6-м и 11-м типами ВПЧ, имеет тяжелое течение у маленьких детей с наклонностью к рецидивированию. В 75—87% случаев признаки ювенильного респираторного папилломатоза регистрируются в первые 5 лет жизни, что, вероятно, связано с функциональной незрелостью иммунной системы [16].

Особенности течения ПВИ во время беременности. Эстрогены и прогестерон увеличивают экспрессию ВПЧ  в цервикальном эпителии и способствуют клеточной пролиферации и канцерогенезу, а во время беременности отмечается чрезвычайно высокий выброс половых гормонов. Из-за усиления васкуляризации, активного метаболизма в тканях, изменения микробиоценоза влагалища, снижения компенсаторных возможностей систем иммунитета повышаются риск заражения и заболеваемость различными инфекциями. При этом латентная ПВИ может перейти в суб- и клинические формы [10].

Беременность может являться фактором риска развития ПВИ и способствовать активной репликации и персистенции ВПЧ. Во время беременности видимые кондиломы часто рецидивируют, имеют тенденцию к разрастанию, становятся рыхлыми, могут достигать гигантских размеров.

Распространенность ПВИ среди беременных. В Московском областном НИИ акушерства и гинекологии было проведено обследова,ние 700 последовательно поступивших на специализированный прием по заболеваниям шейки матки, беременных с целью выявления ПВИ. При скриннинговом обследовании этих беременных с использованием метода полимеразной цепной реакции клинико-лабораторные проявления ПВИ были выявлены у 46 (67%) беременных.

Результаты обследования беременных с различными  заболеваниями   шейки матки показали, что ПВИ чаще обнаруживается у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями (CIN) (95,5%), у беременных с осложненной эктопией (32,4%), с лейкоплакией (56%), после хирургического лечения CIN (42%), с полипами цервикального канала (38,8%). Следует отметить, что даже при неизмененной шейке матки ВПЧ выявляли у каждой третьей беременной (34%). Цитологические признаки папилломавирусного поражения шейки матки отмечались у 12% беременных с неизмененной шейкой матки только во II и III триместрах беременности. У беременных с осложненной эктопией койлоцитоз в сочетании с дискератозом многослойного плоского эпителия шейки матки был выявлен в I триместре у 7,4%, во II триместре — у 25,9% и в III триместре — у 31,5%. У беременных с полипами цервикального канала цитологические признаки папилломавирусного поражения шейки матки были обнаружены в 20,8% случаев.

Несмотря на хирургическое лечение CIN на этапе прегравидарной подготовки и  последующее наблюдение за этими пациентками, число случаев рецидивов CIN у них во время беременности составило 4% на фоне ПВИ (наличие койлоцитов). 

У беременных с лейкоплакией шейки матки койлоциты при цитологическом исследовании определялись в 56% случаев. Чаще всего признаки папилломавирусного поражения шейки матки были обнаружены у беременных с диагностированной CIN — в 73,3 и  77,7% случаях в I и II триместрах соответственно. 

Представленные данные еще раз подтверждают, что цитологический метод исследования в настоящее время остается ведущим в диагностике заболеваний шейки матки. К сожалению, до сих пор среди гинекологов существует ошибочное мнение об опасности углубленного цитологического исследования шейки матки у беременных из-за возможных осложнений. В то же время высокая выявляемость заболеваний шейки матки во время беременности  диктует необходимость обязательного цитологического исследования экто-  и эндоцервикса у беременных при постановке их на учет.   

Остроконечные кондиломы вульвы и влагалища были выявлены при кольпоскопическом исследовании у 62% беременных. Они представляли собой возвышающиеся над поверхностью слизистой оболочки фиброэпителиальные образования неправильной формы с пальцеобразными или конусовидными выступами на тонкой ножке, реже — на широком основании в виде одиночного узелка либо в форме множественных выростов, напоминающих цветную капусту или петушиные гребни. Поверхность кондилом была покрыта многослойным плоским эпителием и нередко кератинизирована. В подлежащей строме располагались сосуды. Возникающие в ряде случаев в строме воспалительные реакции, расстройство микроциркуляции и отек способствовали присоединению вторичной инфекции. У 5,3% беременных были выявлены кондиломы шейки матки в виде опухоли с почковидными сосочками, равномерно располагающимися по ее поверхности и образующими повторяющийся рисунок. У 9% беременных имелись гигантские кондиломы наружных половых органов и влагалища, величиной до7 см.

Состояние местного иммунитета. Наличие доброкачественных заболеваний шейки матки и ПВИ сопровождалось резким снижением местного иммунитета, наиболее выраженным у беременных с CIN. Оно проявлялось уменьшением продукции секреторного иммуноглобулина А (sIgA), который является основным показателем иммунной защиты, и увеличением продукции иммуноглобулинов А, M и G (IgA, М, G). Наиболее выраженные изменения в содержании иммуноглобулинов всех изотипов были у беременных с CIN.  Характерными для них являлись крайне низкая продукция sIgA (2,2±0,5 мкг/мл) и высокий уровень IgМ (24,8±0,9 мкг/мл), который рассматривают как маркер воспаления. Средние уровни IgA составили 24,2±1,6 мкг/мл, IgG — 1248,6±46,5 мкг/мл. У здоровых беременных уровень sIgA составил 12,2±0,5 мкг/мл, IgA — 36,5±0,5 мкг/мл, IgM — 2,6±0,5 мкг/мл, IgG — 456,5±35,5 мкг/мл.

Полученные результаты подтверждают связь между заболеваниями шейки матки и нарушением местного иммунитета, что имеет большое значение для выбора адекватной иммунокорригирующей терапии, и свидетельствуют о том, что степень нарушения местного иммунитета прямо пропорциональна тяжести заболевания шейки матки.

Алгоритм ведения беременных с ПВИ

I этап — обследование

— Диагностика и лечение других инфекций половых органов и дисбиоза влагалища.

— Расширенная кольпоскопия.

— Обнаружение ДНК ВПЧ с типированием.

— Цитологическое исследование (РАР-тест).

II этап — определение тактики ведения

— Показания к наблюдению: латентная форма ПВИ, вестибулярный папилломатоз.

— Показания к лечению: остроконечные кондиломы вульвы, влагалища, шейки матки.

— Тактика ведения беременных с CIN I должна быть контролирующе-выжидательная с динамическим кольпоскопическим наблюдением и цитологическим контролем, с окончательным лечением шейки матки после родов.

— При наличии признаков ПВИ и CIN I—III проводится противовоспалительное лечение, коррекция микробиоценоза влагалища, после чего необходимо повторить РАР-тест.

— При наличии после лечения признаков ПВИ, CIN II—III у беременных или при ухудшении результатов кольпоскопического или цитологического исследования показаны биопсия шейки матки с гистологическим исследованием и консультация онколога.

— При выявлении CIN III необходима обязательная консультация онколога, в случае выявления CIN III во II—III триместрах возможно пролонгирование беременности при динамическом цитологическом и кольпоскопическом контроле 1 раз в 3 нед с последующим лечением после родоразрешения.

— Показаниями к биопсии шейки матки при беременности являются атипические цитологические и кольпоскопические картины, подозрительные на рак (неоднородная поверхность, экзофит, эрозия или изъязвления и атипичная васкуляризация).

III этап — комплексное обследование и определение тактики ведения в послеродовом периоде на основании данных кольпоскопии, цитогистологической переоценке предшествующих данных.

Лечение заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, во время беременности необходимо проводить дифференцировано по показаниям в любые сроки, но предпочтительно в I триместре [10]. Перед использованием деструктивных методов лечения рекомендуется провести комплексное обследование, лечение сопутствующих воспалительных заболеваний гениталий.

Методами выбора для лечения остроконечных кондилом у беременных являются радиоволновая терапия и применение химических коагулянтов — солкодерма, трихлоруксусной кислоты. Возможно применение лазерной терапии, электрокоагуляции, хирургического метода.

Наиболее приемлемым с позиции онкогинекологии является радиоволновый метод, так как весь удаленный материал доступен гистологическому исследованию. Это принципиально отличает его от лазерной и криодеструкции, при использовании которых материал полностью отсутствует, и от электроножевого лечения, при котором происходит обугливание тканей. Удалении крупных остроконечных кондилом вульвы, влагалища и шейки матки проводится под местным обезболиванием радиохирургическим методом («Surgitron») с использованием радиопетли в режиме «разрез и коагуляции» (мощность 2—4 ед), применение высокочастотных волн (3,8 МГц) обеспечивает более щадящий разрез ткани и позволяет удалять экзофитные образования бескровно, безболезненно, без травматизации окружающих тканей и получить полноценный материал для гистологического исследования.

В связи с риском неблагоприятного воздействия на плод во время беременности противопоказан прием цитостатических препаратов, которые, обладая антипролиферативной активностью, способствуют разрушению клеток, воздействуя как на поврежденные, так и на здоровые клетки.

Обязательным методом лечения ПВИ у беременных является иммунокорригирующая терапия. Перспективно применение интерферонов (ИФН) и их индукторов. ИФН — эндогенные цитокины, обладающие противовирусными, антипролиферативными и иммуномодулирующими свойствами. Имеются данные об отличиях иммунного ответа при инфицировании высоко- и низкоонкогенными типами ВПЧ. При наличии ВПЧ 16-го – 18-го типов отмечается снижение продукции ?- и ?-ИФН, увеличение концентрации сывороточного ИФН, спонтанной продукции ИФН, приводящее к дисбалансу в клеточном иммунитете и, как следствие, к тяжелому течению заболевания.

Во время беременности применяются внутривлагалищные, ректальные и наружные средства, системные препараты. Интерферонотерапия проводится со второй половины беременности. Виферон является оптимальным препаратом  для иммунокоррекции при беременности. Он содержит рекомбинантный ?2-интерферон, а также мембраностабилизирующие компоненты — ?-токоферола ацетат и аскорбиновую кислоту. Виферон является иммуномодулятором, влияющим на процессы дифференцировки, рекрутирования, функциональную активность эффекторных клеток иммунной системы, а также эффективность иммунного распознавания антигена и усиление фагоцитарной и цитолитической активности. Чтобы исключить развитие явлений рефрактерности эффекторных клеток к действию ИФН, системное введение препарата должно быть прерывистым. Кроме того, доказана протективная эффективность ИФН при заболеваниях, вызванных внутриклеточными микроорганизмами-паразитами (хламидии, микоплазмы и др.). Очевидно, эффект в данном случае также связан с подавлением синтеза белков и активацией фагоцитоза.

Виферон выпускается в виде суппозиториев 150 000 МЕ, 500 000 МЕ и 1 000 000 МЕ для ректального применения. Беременным назначаются обычно свечи по 150 000 или 500 000 МЕ 2 раза в день в течение 10 дней. При применении виферона создается  высокая  концентрация интерферона в очаге инфекции, что способствует быстрому купированию  субъективных симптомов, снижению доз и длительности курса антибиотикотерапии. Применение виферона в комплексном лечении ИППП у беременных оказывает положительное влияние на состояниеиммунитета и повышает эффективность противомикробной терапии.

У больных с ПВИ часто наблюдается нарушение микробиоценоза влагалища — резкий дефицит лактобацилл, избыток условно патогенной микрофлоры. Отмечается значительная обсемененность дрожжеподобными грибами. В большом проценте случаев имеется инфицированность микроорганизмами, передающимися половым путем — хламидиями, генитальными микоплазмами и др. При наличии урогенитальной инфекции антибиотикотерапия проводится после 12 нед гестации. Коррекция микробиоценоза влагалища у беременных проводится с применением местных разрешенных препаратов. Во время беременности возможна терапия глицирризиновой кислотой, обладающей противовирусной активностью. Необходима также коррекция микробиоценоза влагалища с помощью эубиотиков.

Вопрос о родоразрешении у женщин с ПВИ решается индивидуально. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что абдоминальное родоразрешение не снижает риск инфицирования плода (N. Sedlacek, S. Lindheim и соавт., 1989), описаны случаи рождения детей путем кесарева сечения с папилломатозом гортани.

Ввиду высокой частоты ПВИ у беременных, участия ВПЧ в процессах канцерогенеза, необходима оптимизация прегравидарной подготовки женщин, включающая комплексное обследование с целью выявления ВПЧ, проведение его типирования, а также лечение ВПЧ-ассоциированных заболеваний на этапе планирования беременности.

При планировании беременности субклинические формы инфекции, так же, как и CIN, должны быть вылечены еще до беременности.

Носительство ВПЧ не является противопоказанием к беременности.

Полностью излечить женщину от вирусоносительства не представляется возможным, поэтому адекватная прегравидарная подготовка является достаточной мерой профилактики обострения ПВИ при беременности.

Источник viferon.su