Калий по большей части является внутриклеточным катионом, и его концентрация в внутри и снаружи клетки регулируется различными механизмами. При их нарушении развивается гиперкалиемия или гипокалиемия. Гиперкалиемией называется состояние, при котором концентрация калия во внеклеточной жидкости составляет более 5 ммоль/кг. По данным исследований, общее содержание калия в организме составляет около 50 ммоль/л, из них 98 % находится внутри клеток. В среднем внутриклеточная концентрация калия составляет 150 ммоль/л, а внеклеточная — около 4 ммоль/л. Поддержание соотношения концентрации калия внутри и снаружи клетки зависит от нескольких факторов: поступления калия с пищей и питьем, его перераспределения между внутри- и внеклеточными компартментами и почечной экскреции.

Гомеостаз калия

Около 90 % поступающего энтерально калия экскретируется почками и частично элиминируется со стулом. Однако почечная экскреция проходит медленно, и на начальных этапах организм нуждается во внепочечных механизмах поддержания концентрации калия.

Почечная экскреция калия

Скорость экскреции почками зависит от ряда факторов: концентрации натрия в канальцах, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, вазопрессина, количества поступившего калия и его плазменной концентрации, кислотно-основного состояния и скорости диуреза. Секреция калия происходит пассивно в петле дистального нефрона и зависит от трансмембранного градиента концентраций, генерируемого в основном за счет реабсорбции натрия.

Альдостерон играет основную роль в гомеостазе калия при помощи почечных механизмов. В результате его воздействия на соединительные сегменты главных клеток кортикальных и медуллярных собирательных трубочек и собирательного протока он увеличивает секрецию калия. Если рассматривать механизм его действия на клеточном уровне, альдостерон открывает апикальные натриевые каналы и повышает активность Na+/K+-АТФазы на базолатеральной мембране.

Главным стимулом выделения альдостерона является ангиотензин II: повышение его плазменной концентрации уже на 0,1 ммоль/л вызывает значительное усиление синтеза альдостерона в клубочковой зоне надпочечников. Альдостерон также участвует во внепочечных механизмах регуляции, усиливая секрецию калия в кишечнике и слюнных железах. В норме кишечник обеспечивает около 5 % экскреции калия, однако при почечной недостаточности кишечная экскреция увеличивается до 30–50 %.

• Увеличение плазменной концентрации калия является независимым от альдостерона стимулятором Na+/K+- АТФазы в дистальных сегментах трубочек, которая, как мы помним, способствует увеличению секреции калия почками;
• Увеличение темпа диуреза и доставки Na повышает скорость секреции К;
• При состояниях, когда доставка натрия нарушена (гипонатриемия, действие лекарственных препаратов: амилорид, триамтерен и др.), уменьшается электрохимический градиент, обуславливающий секрецию К.

Внепочечные механизмы регуляции концентрации К

Инсулин

Физиологические уровни инсулина играют важную роль в регуляции уровня калия. Инсулин является стимулятором Na+/K+-АТФазы в клетках печени, мышц, жировых клетках, что способствует поступлению К+ внутрь клетки. Поэтому при состояниях, сопровождающихся недостатком выработки инсулина (диабет), часто развивается гиперкалиемия.

Катехоламины

Катехоламины, особенно бета-2-агонисты, стимулируют Na+/K+-АТФазу клеток и приводят к перемещению К+ внутрь клетки. Введение эпинефрина, альбутерола или сальбутамола снижает уровень калия в крови, однако изопротеренол и бета-1-агонисты не оказывают на его концентрацию никакого эффекта. Альфа-адренергические агонисты, такие как фенилэфрин, мешают проникновению калия в клетку, тем самым повышая его концентрацию в плазме.

Кислотно-основное состояние

При снижении рН на 0,1 ЕД концентрация калия в плазме повышается на 0,6 ммоль/л (в пределах от 0,3 до 1,3 ммоль/л), и, соответственно, уменьшается при повышении рН. Однако замечено, что респираторный ацидоз вызывает меньшее изменение концентрации калия, чем метаболический.

Псевдогиперкалиемия

Псевдогиперкалиемия — это явление повышения концентрации калия in vitro при нормальных его значениях in vivo. О псевдогиперкалиемии можно говорить, когда разница концентрации калия между анализируемым образцом и плазмой пациента составляет более 0,5 ммоль/л. К данному состоянию может приводить множество причин: тромбоцитоз более 750 000 в мм3, лейкоцитоз с количеством клеток более 50000 в мм3, наследственный сфероцитоз, гемолиз в образце крови, позднее проведение сепарации плазмы и эритроцитов, использование для образца крови неподходящих антикоагулянтов, неправильно проведенная венепункция, а также сжатие кулака во время пункции. По данным исследований, использование турникета для проведения венепункции не играет никакой роли в развитии псевдогиперкалиемии.

Причины гиперкалиемии

I. Повышенное поступление калия в организм:

Экзогенное:

• Пища, содержащая значительное количество калия (например, бананы и др.);
• Соли хлорида калия;
• Калий, входящий в состав пенициллина G;
• Консервирующий раствор Коллинза;
• Переливание крови (увеличение количества калия при длительном хранении крови);
• Геофагия;
• Лекарственные растения: люцерна, одуванчик, крапива, молочай и др.

Эндогенное:

• Усиленный гемолиз;
• Повышенная физическая активность;
• Желудочно-кишечное кровотечение;
• Повышенный катаболизм;
• Рабдомиолиз;
• Распад опухоли.

II. Снижение экскреции калия почками:

1. Хроническая болезнь почек;

2. Острая почечная недостаточность;

3. Нарушение дистальной канальцевой секреции (первичное и вторичное):

• Первичное нарушение канальцевой секреции;
• Системная красная волчанка;
• Серповидно-клеточная анемия;
• Обструктивная уропатия;
• Последствия трансплантации почек;
• Амилоидоз почек;
• Тубулоинтестинальный нефрит;
• Папиллярный некроз.

4. Нарушения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы:

• Лекарственные препараты: ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТ, НПВС, ингибиторы кальциневрина (такролимус, циклоспорин), гепарин, препараты лития, антагонисты альдостерона (спиронолактон);
• Первичный гипоальдостеронизм;
• Хроническая гиперплазия надпочечников;
• Первичный гипоренизм;
• Гипоренический гипоальдесторонизм (IV тип почечного канальцевого ацидоза);
• Надпочечниковая недостаточность:
  —  Первичная (болезнь Аддисона);
  —  Деструкция надпочечников в результате развития инфекционных заболеваний (ВИЧ, ЦМВ, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium);
  —  Блокада натриевых каналов главных клеток, вызванное приемом различных лекарств, таких как триамтерен, амилорид, триметоприм, пентамидин и т. д.;
  —  Синдром Гордона.

5. Нарушение транспорта натрия в дистальных каналах:

• Хроническая сердечная недостаточность;
• Цирроз печени;
• Сольтеряющая нефропатия;
• Почечная недостаточность.

III. Перемещение калия между клетками:

1. Гипергликемия;

2. Применение некоторых лекарственные препаратов:

• Неселективные бета-блокаторы;
• Сукцинилхолин;
• Маннитол;
• Дигоксин (ингибитор Na+/K+-ATФазы);
• Соматостатин;
• Внутривенное введение аминокислот (аргинин, лизин, эпсилон-аминокапроновая кислота);

3. Острый метаболический ацидоз, вызванный минеральными кислотами;

4. Действие трав (ингибиторов Na+/K+-ATФазы): олеандр, наперстянка, ягоды тиса, кендырь, сибирский женьшень и т. д.;

5. Избыточные физические нагрузки;

6. Острый гемолиз;

7. Отравление фтором;

8. Гиперкалиемический периодический паралич;

Клинические проявления

Как упоминалось ранее, токсический эффект гиперкалиемии проявляется в деполяризации мембран клеток сердца и скелетной мускулатуры.

Кардиальные проявления гиперкалиемии включают в себя: остроконечные Т-волны, удлинение РR-интервала, расширение QRS-комплекса вместе с исчезновением электрической активности предсердий, фибрилляцию желудочков (ФЖ), асистолию. ФЖ и асистолия могут быть начальными проявлениями гиперкалиемии, однако даже при уровне калия выше 9 ммоль/л ЭКГ-проявления могут отсутствовать.

Со стороны нейромышечной системы гиперкалиемия проявляется диареей, болью в животе, миалгией и вялым параличом. Факторами, утяжеляющими проявления гиперкалиемии, служат сопутствующие метаболические нарушения, такие как метаболический ацидоз, гипокальциемия или гипонатриемия.

Смертность от гиперкалиемии у госпитализированных пациентов составляет от 1,7 до 41 %. Наибольший вклад в эти цифры вносят кардиальные причины. В исследованиях смертности при гиперкалиемии выявлено, что зачастую лечение неадекватно либо вовсе не проводится.

Лечение

Гиперкалиемия является жизнеугрожающим состоянием, и ее лечение должно проводиться незамедлительно. Считается, что уровень калия ≥ 6 ммоль/л требует более агрессивной терапии. При меньшем превышении верхней границы нормы целью лечения является выведение излишков калия из организма и предупреждение повторных эпизодов гиперкалиемии путем поиска причин ее возникновения и их устранения.

Как только у пациента регистрируется повышение уровня калия, то, в зависимости от тяжести состояния, проводится осмотр по алгоритму ABCDE, а также налаживается электрокардиографический мониторинг в 12-ти отведениях. Во время мониторинга ЭКГ выявляются возможные проявления нарушений проводимости и возбудимости: остроконечные Т-волны, плоские зубцы Р или их отсутствие, синусоидальные волны, удлинение РR-интервала, расширение QRS-комплекса, желудочковая тахикардия.

При выявлении нарушений на ЭКГ назначается введение препаратов кальция. Кальций является прямым антагонистом калий-индуцированной внутриклеточной деполяризации и при введении способен нормализовать мембранный потенциал.

Рекомендованные дозы кальция: кальция глюконат 10 % ー 30 мл или кальция хлорид 10 % ー 10 мл. Препараты вводятся внутривенно болюсно за 5–10 мин, для этого необходим хороший внутривенный доступ. Эффект от препаратов кальция развивается в течение нескольких минут, однако длится недолго (30–60 минут), при необходимости повторная доза может вводится через 5 минут. Однако стоит помнить об опасности развития жизнеугрожающих аритмий при применении данных препаратов у пациентов с сопутствующей интоксикацией дигоксином: ввиду этого во время введения кальция необходимо еще тщательнее наблюдать за пациентом.

Следующим шагом в терапии гиперкалиемии является введение инсулина. Как говорилось ранее, инсулин обладает сильным гипокалиемическим эффектом, вне зависимости от уровня глюкозы в крови. Существует множество режимов введения инсулина при гиперкалиемии: самый распространенный — это введение внутривенно 10 ЕД быстродействующего инсулина на фоне инфузии 25–50 грамм глюкозы с последующим контролем уровня глюкозы крови. При наличии значительной гипергликемии (более 250 мг/дл или 13,9 ммоль/л) допустимо введение инсулина без сопутствующего введения глюкозы. Данный режим введения позволяет снизить уровень калия более чем на 0,5 ммоль/л у всех пациентов. Гипокалиемический эффект глюкозо-инсулиновой смеси развивается через 10 минут, а максимальный эффект (снижение концентрации калия от 0,65 до 1 ммоль/л) достигается к 30 минуте и длится от 4 до 6 часов.

Следующей опцией является применение катехоламинов. Катехоламины активируют Na+/K+-АТФазу клеток и способствуют переходу калия внутрь клетки. Для данных целей целесообразно использовать бета-2-агонисты (адреналин, альбутерол, тербуталин, сальбутамол, сальметерол) внутривенно либо через небулайзер или дозированный ингалятор. Данные препараты позволяют снизить уровень калия от 0,5 до 1,5 ммоль/л. Начало гипокалиемического эффекта наступает спустя 3–5 минут с достижением максимума к 30 минуте при внутривенном введении и к 60 минуте при использовании небулайзера; общая длительность действия от 3 до 6 часов. Для ингаляции через небулайзер предпочтительнее применять альбутерол 10–20 мг или сальбутамол 10–20 мг. Побочными эффектами бета-2-агонистов является тремор и тахикардия, а также — при развитии гипогликемии, — скрытие ее симптомов. Применение бикарбоната при гиперкалиемии не доказало своей эффективности, и с учетом риска развития гипернатриемии и перегрузки жидкостью не рекомендуется в качестве начальной или монотерапии.

Удаление калия из организма

Диуретики

Петлевые или тиазидные диуретики могут играть важную роль в терапии хронической гиперкалиемии. Однако их применение при острой гиперкалиемии ограничено ввиду значительных потерь натрия при достижении необходимого уровня калия, а также нарушений водного баланса. Также зачастую у пациентов имеется почечная недостаточность, что ограничивает применение диуретиков.

Ионообменные смолы

Полистирена сульфонат натрия (Кеоксалат) — ионообменная смола, обменивающая катионы калия на натрий. Также широко распространен препарат кальция резониум, связывающий и выводящий избытки калия. Во время продолжительного контакта (в течение не менее 30 минут) в кишечнике с клетками, секретирующими калий, каждый грамм препарата связывает от 0,65 до 1 ммоль калия, который затем выводится с калом. Данные препараты могут использоваться как per rectum с помощью клизмы, так и орально в виде таблеток.

Главным ограничением применения смол является развитие осмотической диареи спустя 2 часа с максимумом через 4–6 часов, а также вероятность развития интестинального некроза. Противопоказано применение смол у пациентов с кишечной непроходимостью или ишемией кишечника и в раннем послеоперационном периоде после проведения трансплантации почек. Ионообменные смолы могут использоваться как монотерапия при хронической гиперкалиемии или острой гиперкалиемии легкой степени с уровнем калия менее 6 ммоль/л с оценкой эффективности лечения.

Диализ

Удаление калия из организма методом гемодиализа или другим методом почечно-заместительной терапии (ПЗТ) — самый эффективный метод из ныне доступных. Различные режимы диализа отличаются скоростью развития эффекта. Традиционный гемодиализ снижает уровень калия значительно быстрее, чем перитонеальный диализ или продолжительные режимы (продолжительная вено-венозная гемофильтрация, продолжительный вено-венозный гемодиализ или продолжительная вено-венозная гемодиафильтрация).

Исследования показали, что с помощью гемодиализа скорость снижения калия может достигать 25–50 ммоль/час со значительным снижением уровня калия в плазме (около 1,3 ммоль/л) в течение первого часа терапии. Во время обычного гемодиализа, который обычно включает одновременную ультрафильтрацию и диализ, удаление калия ультрафильтрацией составляет около 15 % всего удаленного калия, а методом диализа — оставшиеся 85 %. Количество удаленного калия зависит от содержания калия в диализате и его градиента с плазмой, длительности сессии диализа, размера и проницаемости мембраны фильтра и объема ультрафильтрации.

После проведения неотложных мероприятий по снижению уровня калия необходимо провести анализ истории болезни, диеты пациента, принимаемых препаратов (прекратить прием препаратов, повышающих уровень калия), и устранить причины, которые могут привести к повторной гиперкалиемии. В последующем до стабилизации уровня калия у данных пациентов рекомендуется его мониторирование каждые 2 часа и, при необходимости, повторение мероприятий по алгоритму.

Суточная ритмичность, или циркадный характер, кластерной головной боли является интересной частью болезни. Например, пациент из нашей клиники (клиники Центра здоровья в Хьюстоне, университет Техаса, прим. переводчика), страдающий от этого заболевания, рассказывая нам о его кластерных атаках, сказал довольно уверенно: «Приступы начинаются у меня каждый день в 11 часов утра, сейчас 10:45. Если вы подождете 15 минут, я покажу вам, как выглядит моя головная боль». У него была атака в 11:38; после дальнейшего обсуждения стало известно, что он может прогнозировать приступы вплоть до часа с помощью своего дневника головной боли. В более крупном масштабе опрос 1134 пациентов с кластерной головной болью показал, что 82 % переживали приступы «примерно в одно и то же время каждый день». В этом же исследовании у некоторых пациентов была установлена вероятность возникновения приступов в одно и то же время каждый год (обычно весной или осенью). По-видимому, этим можно объяснить участие циркадной системы в развитии кластерных головных болей. В этой статье мы приводим несколько линий доказательств того, что аномалии циркадной системы могут послужить причиной развития кластерных головных болей. Дальнейшее исследование этих циркадных аномалий может иметь важное значение для выяснения точных причин и механизма развития этого заболевания и разработки методов его лечения.

Существующие доказательства

Базовым элементом циркадного ритма любой клетки является так называемая транскрипционно-трансляционная петля обратной связи, которая включает и выключает сама себя в течение 24-х часов (Рисунок). Этот молекулярный механизм присутствует в большинстве клеток, если не во всех, однако они не являются полностью независимыми. Клетки каждого органа обычно участвуют в общем цикле, объединяясь в группу структур, называемую периферическими часами. Ежедневные изменения артериального давления, активности и глюконеогенеза — всего лишь несколько примеров работы этих часов. Они регулируются центральными биологическими часами в переднем гипоталамусе, который иначе известен как супрахиазматическое ядро ​​(СХЯ). СХЯ обладает особой способностью калиброваться, или синхронизироваться, со светом и, в свою очередь, синхронизировать периферийные часы по всему телу. Эта синхронизация — то, что удерживает нас в точном 24-часовом графике и позволяет нам адаптироваться к новым часовым поясам. В дополнение к свету, в широкий спектр стимулов, которые могут изменять график циркадных часов часов, включаются питание, физические упражнения, температура, влияние мелатонина, кортикостероидов и множества других молекул. Существует также ежегодная (или годичная) картина, которая опирается на информацию, включающую продолжительность светового дня и количество вырабатываемого мелатонина.

Анатомически СХЯ представлено основной областью, состоящей из нейронов, тропных к вазоактивному интестинальному пептиду, и оболочкой из аргинин-вазопрессин-положительных нейронов. Кроме того, эта система реализуется в других областях, включая эпифиз (где происходит секреция мелатонина), латеральные области гипоталамуса (где находятся орексинергические нейроны), перивентрикулярное ядро и ядро блуждающего нерва (которые связаны с вегетативной нервной системой), другие области гипоталамуса и гипофиз.

Исследования кластерной головной боли показали аномалии в нескольких аспектах циркадной биологии. Содержание мелатонина, по общему мнению считающимся биомаркером циркадной системы, снижено у пациентов с кластерной головной болью по сравнению с контрольной группой. Изменения у лиц с этой патологией были продемонстрированы на уровнях вазоактивного кишечного пептида, аргинин-вазопрессина, орексина и гипофизарных гормонов. В циркадных транскрипционно-трансляционных петлях также были обнаружены специфические изменения в обменной РНК, особенно в экспрессии ядерного рецептора Rev-ERB-α. Не было обнаружено нарушений в гене CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput), кодирующем фактор транскрипции. Как и ожидалось от необычного заболевания, такого как кластерная головная боль, большинство из этих исследований были небольшими, и связи с чем СХЯ с другими областями гипоталамуса так и не были поняты до конца. Богатство изменений в связанных с циркадной системой молекулах требует дальнейшего изучения, особенно при течении заболевания с регулярными приступами в одно и то же время. В конечном счете, это предоставит возможность использовать биологические ритмы в качестве отправной точки в терапии кластерной головной боли. В общей сложности 11 превентивных препаратов были признаны эффективными, вероятно эффективными и возможно эффективными Американским обществом головной боли и Европейской федерацией неврологических обществ. По меньшей мере 4 из них влияют на работу циркадных транскрипционно-трансляционных петель обратной связи: мелатонин, кортикостероиды, литий и вальпроевая кислота. Мелатонин и кортикостероиды “перезапускают” биологические часы. Литий ингибирует киназу гликогенсинтазы 3β — белок, стабилизирующий некоторые основные циркадные гены, такие как Period2 и Rev-ERB-α (Рисунок). Вальпроевая кислота повышает распространенность Period2, возможно за счет подавления деацетилирования гистонов, регулирующих экспрессию основных циркадных генов, что приводит к повышению их транскрипционной активности. Дополнительные влияющие на циркадные ритмы соединения появляются за счет использования клеточного анализа, и эти новые соединения прочно и надежно изменяют циркадную петлю обратной связи, обеспечивая эффективную профилактику приступов кластерной головной боли.

Выводы

Кластерная головная боль в значительной степени связана с биологией циркадного ритма, что подтверждают точная периодичность приступов, анатомические связи супрахиазматического ядра и вегетативной нервной системы, проявление некоторых изменений в биомаркерах и экспрессии основных циркадных генов. Кроме того, по меньшей мере одна треть препаратов для профилактики приступов головной боли известна как циркадные модуляторы. Поэтому мы предлагаем, чтобы циркадная система считалась новой лекарственной мишенью в терапии кластерной головной боли. Для новых лекарств может быть важна хронотерапия и сроки их приема. Новейший препарат для профилактики приступов кластерной головной боли должен быть безопасным, подверженным клиническим испытаниям в группе, должен иметь минимальное количество побочных эффектов, разделять свойства мелатонина, кортикостероидов, лития и вальпроевой кислоты.