Препарат, используемый для выработки отвращения ко вкусу и запаху этанола, мешает опухоли «вербовать» макрофагов.

Препарат меланомы кожи, инфильтрованной макрофагами, ассоциированными с опухолью / © Pires, Prada, Quieroga et al., Intechopen, 2011

Создание эффективной противораковой терапии остается одной из самых сложных задач в медицинских исследованиях. Дело в том, что раковые клетки используют собственную иммунную систему хозяина для роста и распространения, что в итоге становится смертельно опасно. Такие иммунные клетки, как макрофаги, которые обычно защищают нормальные клетки организма, захватываются злокачественными клетками и превращаются в МАО-клетки (макрофаги, ассоциированные с опухолью). Подобные макрофаги населяют микроокружение опухоли и подавляют противоопухолевый иммунный ответ, обеспечивая более активную пролиферацию клеток рака.

В последние годы МАО привлекли большое внимание со стороны ученых как потенциальная мишень для противораковой терапии. Группа исследователей из Токийского университета под руководством профессора Юйи Терашимы показала, что, блокируя определенный белок в макрофагах, ассоциированных с опухолью, можно подавлять развитие опухолей. А ингибитором способен выступать дисульфирам — препарат, применяемый при лечении алкоголизма.

Четырнадцать лет назад под руководством Терашимы был открыт цитоплазматический белок FROUNT, который регулирует процессы перемещения макрофагов в организме. Этот протеин играет важную роль в хемотаксисах клеток — реакциях на химические раздражители. При блокировании экспрессии FROUNT клетки (в том числе макрофаги) практически теряют способность реагировать на хемокины — вещества, контролирующие клеточную миграцию.

В новом исследовании, которое опубликовано в издании Nature Communications, ученые провели скрининг 131 200 соединений, чтобы найти эффективный ингибитор FROUNT. Им, как мы уже писали выше, оказался дисульфирам. Этот препарат сейчас применяют в качестве лекарства от алкоголизма: он останавливает процесс распада этилового спирта в организме на стадии ацетальдегида. Употребление алкоголя на фоне приема дисульфирама вызывает интоксикацию, сопровождаемую тошнотой, рвотой и недомоганием, и формирует отвращение ко вкусу и запаху этанола.

Оказалось, дисульфирам способен также связываться с молекулой FROUNT, делая ее недоступной для взаимодействия с компонентами передачи сигналов хемокинов. При тестировании на мышах дисульфирам ингибировал движение макрофагов и тем самым облегчал другим клеткам иммунной системы борьбу против опухоли.

Новая информация об эпидемии коронавируса 2019-nCoV приходит буквально каждый час. Хорошая новость: распространяется не только сама болезнь, но и научные знания о ней. Всего за несколько дней ученые узнали о ней значительно больше. Рассказываем, что именно.

Что было известно неделю назад

2019-nCoV — это РНК-содержащий вирус, очень похожий на возбудителя ТОРС/SARS — тяжелого острого респираторного синдрома, вспышка которого впервые была зарегистрирована в 2002 году также в Китае.

Первый чистый образец вируса был выделен 7 января, а 12 января его геном был прочитан и опубликован китайскими специалистами в международной базе Genbank. Это позволило оперативно разработать лабораторный метод диагностики вируса на основе ПЦР.

На данный момент выделено и опубликовано несколько десятков (сейчас — 39, число постоянно меняется) полных геномов вариантов возбудителя, которые выделили у разных пациентов в разных странах мира. Все варианты очень похожи, и большинство специалистов интерпретирует их как свидетельство того, что заражение человека было единичным событием и обмена вирусами между животными и людьми не происходит.

Больше всего вирус напоминает SARS-подобные вирусы летучих мышей: по текущим оценкам, сходство между ними достигает 98% — именно такая доля «букв» в геномах вирусов совпадают. Некоторые гены совпадают полностью, структура генома также очень схожа с вирусами летучих мышей.

Вирус точно может передаваться от человека к человеку, однако насколько легко это происходит, до сих пор не ясно — и это один из самых важных вопросов на сегодняшний день. Первоначально власти Китая говорили об ограниченном потенциале заражения: заражались только члены семей уже зараженных или медицинские работники. После этого появились свидетельства передачи от человека к человеку за пределами Китая.

Что нового стало ясно за неделю

Новый вирус и возбудитель ТОРС/SARS имеют сходный механизм заражения — уже подтвердилась первоначальная догадка о том, что коронавирус использует те же «ворота» для входа в клетку (белок ACE2)

Шип (он же S-белок), с помощью которого вирус соединяется с клетками хозяина, несет следы положительного отбора, то есть направленно изменяется со временем. Это может свидетельствовать о том, что вирус приспосабливается к новому хозяину, а может быть просто знаком процесса коэволюции — когда старый хозяин меняется вместе с вирусом.

Новый коронавирус, возможно, более заразен, чем SARS-CoV. Это следует из моделирования динамики распространения инфекции, которую независимо провели несколько групп. Полученные оценки R₀ (это число отражает ожидаемое количество заболевших в уязвимой популяции, когда туда попадает зараженный человек) сейчас сильно разнятся — они суммированы, например, здесь. Первые работы предполагали, что один человек в среднем заразит 3–5 других людей, в последующих статьях оценки стали немного меньше: 2,2—2,9 человека. Эти оценки примерно соответствуют контагиозности ТОРС, однако 2019-nCoV может быть заразен до проявления симптомов, что отличает новый вирус от старого и может сильно повлиять на его распространение. В связи с этим ученые подчеркивают особенную важность ранней диагностики в борьбе с нынешней эпидемией.

Модели эпидемии, которые строятся сейчас специалистами на основе имеющихся данных о появлении заболевших, позволяют оценить начало инфекции и общее число заболевших. Предполагается, что эпидемия достигнет пика в середине февраля, а общее число заболевших в 2–3 раза превысит число заболевших ТОРС/SARS 18 лет назад. В другой подобной работе ученые утверждают, что инфекция, судя по всему, стартовала

около 17 декабря (что совпадает с информацией о первом пациенте), однако контагиозность сильно менялась со временем — это изменение может отражать влияние мер сдерживания, которые организуют власти Китая.

В сети и СМИ встречаются противоположные оценки тех серьезных мер, которые предприняло китайское правительство для сдерживания эпидемии. Его, например, обвиняют в излишней секретности и слишком медленной реакции на раннем этапе эпидемии. Однако в научной литературе (по крайней мере пока) превалирует положительная оценка и карантина зараженных городов, и информационной открытости — в таком духе выступила, например, редакция авторитетного медицинского журнала Lancet.

Появились первые полноценные клинические описания заболевания. 29 января вышла статья, где описано течение болезни у 99 пациентов из города Ухань. Половина из них была работниками либо посетителями того самого рынка, с которого началось распространение инфекции. В большинстве случаев болезнь сопровождалась кашлем, высокой температурой и легочной недостаточностью, у трех четвертей, заболевших развилась двусторонняя пневмония. В подтверждение того, что сообщалось ранее, медики отмечают, что заболевание затрагивает прежде всего пожилых людей и тех, у кого есть сопутствующие заболевания.

Австралийские ученые вырастили вирус в культуре клеток человека — впервые за пределами Китая. При этом в самом Китае чистые образцы 2019-nCoV имеются еще с 7 января. Исследователи из Университета Мельбурна собираются использовать вирус, выделенный из тканей зараженного человека, для разработки лабораторных тест-систем и последующего испытания вакцин.

Как и возбудитель ТОРС/SARS, новый коронавирус требует для проникновения в клетку не просто взаимодействия вирусных и клеточных белков, но и разрезания S-белка, которое проводит одна из клеточных протеаз. Исследователи из Университета Сычуаня провели скрининг нескольких тысяч известных соединений и обнаружили несколько таких, которые препятствуют процессу слияния и потенциально могут быть использованы для борьбы с вирусом. Среди них антибиотик прулифлоксацин и противовирусный препарат биктегравир.

Что все еще неизвестно

- точный механизм передачи вируса,

- его летальность (для оценки которой необходимо знать число не просто зараженных, но число переболевших),

- скорость, с которой распространяется инфекция,

- возможные варианты лечения.

Где следить за Новостями

Специальная страничка Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Здесь публикуют ежедневные сводки по развитию ситуации. Поскольку число зараженных меняется постоянно, конкретные числа в сводках могут быть несколько устаревшими по сравнению с другими источниками.

Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) также ведут специальную страницу, посвященную эпидемии на территории страны.

Интерактивная карта, которую поддерживает международный исследовательский проект GISAID. Данные собираются из нескольких источников: сообщений ВОЗ, CDC и Национальной комиссии по здравоохранению Китая.

Агрегатор, собирающий самую последнюю информацию о заболевших, которую публикуют китайские власти и локальные СМИ.

Страница о коронавирусе на сайте Роспотребнадзора

Несколько ресурсов для медиков и специалистов: один, два, три, четыре.

Сложная симпатическая иннервация (окрашено пурпурным) вокруг восстанавливающих пигмент стволовых клеток (окрашены жёлтым). Острый стресс вызывает гиперактивацию симпатической нервной системы для высвобождения большого количества нейромедиатора норадреналина. Норадреналин приводит к быстрому истощению регенерирующих пигмент стволовых клеток и поседению волос.

То, что сильный стресс приводит к быстрому обесцвечиванию волос (седине), люди заметили давно. Долгое время явление оставалось необъяснённым — до тех пор, пока за изучение механизма не взялись представители Гарвардского университета (Harvard University). Оказалось, что когда стресс вызывает реакцию «бей или беги», побочным эффектом комплекса изменений становится необратимое повреждение восстанавливающих пигмент стволовых клеток в волосяных фолликулах.

Стресс влияет на всё тело, и требовалось «сузить круг подозреваемых», определить систему, ответственную за связь стресса и пигментации. Первым предположением была иммунная атака на продуцирующие пигмент клетки. Но и у мышей с подавленным иммунитетом шерсть седела. Следующим подозреваемым был кортизол. Но и его участие не подтвердилось.

Оказалось, что процесс связан с работой симпатической нервной системы, нервы которой окружают каждую волосяную луковицу. Программа «бей или беги» на клеточном уровне включает выработку постганглионарными волокнами норадреналина. Норадреналин поглощается близлежащими стволовыми клетками, восстанавливающими пигмент.

В волосяной луковице некоторые стволовые клетки развиваются в производящие пигмент (меланоциты) по мере роста волос. Норадреналин симпатических нервов вызывает чрезмерную активацию стволовых клеток. Все имеющиеся стволовые клетки могут превратиться в производящие пигмент клетки — и всё, запас исчерпан.

Результаты исследования, материалы которого опубликованы в журнале Nature, важны для понимания того, как стресс влияет на наши тела. Это знание, необходимое для создания лекарств, способных противостоять негативным побочным эффектам механизмов, выработанных за миллионы лет эволюции.