Пандемия: уже или еще не

Главное, что случилось с новой коронавирусной инфекцией за последнее время — переход от локального на глобальный уровень: число случаев вне Китая стремительно догоняет число случаев в самом Китае, причем это происходит в самых разных странах. Все это вызывает споры о том, перешла ли вспышка инфекции на стадию пандемии.

На пресс-конференции, проходившей в Женеве 24 февраля, глава ВОЗ Тедрос Гебреисус заявил, что называть вспышку новой коронавирусной инфекции пандемией, то есть глобальной эпидемией, пока рано. «Сейчас мы не видим свидетельств неконтролируемого распространения коронавируса, равно как и не видим значительного числа тяжелых и летальных случаев в глобальном масштабе, — объяснил он свою позицию. — Обладает ли вирус способностью вызвать пандемию? Абсолютно. Это уже произошло? По нашим оценкам, пока нет». 

Пресс-конференция проходила как раз после появления информации о масштабных вспышках коронавирусной инфекции в Италии и Южной Корее, а также о нескольких смертельных случаях в Иране. Уже после этого в каждом из ежедневных отчетов ВОЗ стали появляться новые страны, где зафиксировали случаи заболевания. На данный момент эпизоды заражения коронавирусной инфекцией зарегистрировали на всех континентах кроме Антарктиды, а ежедневно фиксируемое число новых заболевших вне Китая впервые превысило китайские значения.

Ни у «эпидемии», ни у «пандемии» нет однозначных формальных критериев, но на таком информационном фоне отказ ВОЗ называть глобальное распространение инфекции пандемией кажется не вполне искренним. В любом случае, многие ученые считают, что вспышка уже перешла в глобальную стадию, и сдержать ее не получится. Ярче всего это выразил в разговоре с Nature гарвардский эпидемиолог Марк Липсич: «Что бы ни говорила ВОЗ, я считаю, что все эпидемиологические условия для пандемии соблюдены. Какое бы разумное определение этого понятия мы ни приняли, придется признать, что именно пандемию мы сейчас и наблюдаем».

Источник

В спорах о природном источнике вируса ученые сегодня оказались в той же точке, с которой начинали два месяца назад. Представления прошли полный круг: от летучих мышей, которые изначально считались наиболее вероятным природным резервуаром, через змей и панголинов, и обратно к летучим мышам.

«Медуза» уже писала, что змей называли в качестве источника вируса в результате грубой ошибки. С малазийскими панголинами случилась похожая, но иная история: ученые верно определили, что коронавирусы панголинов довольно сходны с новым вирусом SARS-CoV-2 (раньше его называли 2019-nCoV). Они также обнаружили, что один фрагмент вирусного S-белка (с помощью которого вирус соединяется с клетками хозяина) у вирусов панголинов почти совпадает с человеческим вирусом, отличаясь одной-единственной аминокислотной заменой. Однако одна группа соавторов этой громкой статьи, как оказалось позднее, неправильно поняла другую группу — в результате чего почти полное сходство в конкретном фрагменте одного белка превратилось в почти полное сходство двух разных вирусов. И, как следствие, в панголиновую теорию. На самом деле РНК панголиновых коронавирусов совпадает с человеческими всего на 90,3%, что существенно меньше, чем 96% схожести коронавируса летучих мышей и тех 99,8% сходства, которые позволили определить промежуточного хозяина в случае ТОРС/SARS («атипичная пневмония»).

Существование очень похожих коронавирусов у рукокрылых и даже заражение ими людей, проживающих в ареалах обитания этих животных, не вызвает у ученых сомнений. Это хорошо известный факт, тщательно изученный китайскими вирусологами, прежде всего Ши Дженли из Института вирусологии Уханя. Споры, которые продолжались на протяжении двух месяцев, касались не столько этого природного очага, сколько природы непосредственного переносчика на уханьском рынке — того самого животного, которое заразило первого пациента. В случае прошлой коронавирусной эпидемии ТОРС/SARS («атипичная пневмония») этим промежуточным хозяином оказались дикие циветты, хотя основным природным резервуаром, как и для нового вируса, были летучие мыши. Определение промежуточного хозяина может помочь предотвратить повторную передачу вируса от животных, хотя, возможно, это уже не имеет смысла: на волне эпидемии коронавируса Китай запретил продажу всех диких животных.

Вирус

Основные данные, которые были известны о биологии самого вируса к началу февраля, когда было всего три десятка геномов, остаются верными и сегодня, когда их уже 119.

Все изоляты вируса очень близки — а значит переход вируса от животного к человеку, с очень высокой вероятностью, случился лишь один раз. Произошел он, насколько позволяет судить скорость мутаций, в конце ноября — начале декабря 2019 года.

По имеющимся данным уже можно сказать, что скорость эволюции SARS-CoV-2 довольно высокая, что типично для РНК-вирусов: в среднем на тысячу «букв» в геноме за год меняется примерно одна (точнее 0,8×10⁻³ замен/сайт/год). Это значит, что разработать универсальную эффективную вакцину будет довольно сложно.

Исследования отличий между новым человеческим коронавирусом и коронавирусами летучих мышей обнаружили по крайней мере два интересных факта, которые могут объяснить, как вирусу удалось сменить хозяина и стать таким заразным. Оказалось, что S-белок, который образует шипы на поверхности вируса (благодаря им вирусы получили «корону» в своем названии), у SARS-CoV-2 имеет дополнительный сайт для разрезания шипа одним из человеческих ферментов. Такого сайта нет ни у SARS, ни у ближайших коронавирусов летучих мышей. Кроме того, ученым удалось с помощью криоэлектронной микроскопии реконструировать атомарную структуру S-белка, а затем при помощи моделирования установить, что его сродство к человеческой мишени значительно выше, чем у возбудителя ТОРС/SARS («атипичная пневмония»). Чем сильнее вирус связывается с мишенью, и чем легче затем происходит разрезание S-белка, тем с большей вероятностью происходит заражение. Такое двойное изменение вирусного «шипа», вероятно, стало важным этапом или даже условием перехода SARS-CoV-2 от летучих мышей к человеку.

Разрезание шипа — необходимая стадия для проникновения коронавирусов в клетку: сначала они прикрепляются к ее поверхности за белок-мишень (в случае и нового вируса, и возбудителя атипичной пневмонии это белок ACE2 — он встречается на поверхности эпителия легких и кишечника), затем клетка захватывает вирусные частицы, формируя из них мембранные пузырьки, эндосомы. Однако чтобы завершить процесс инфекции — попасть из пузырька прямо в цитозоль, нужно слить вирусную мембрану с мембраной клетки. За это отвечает отдельный домен S-белка, но он начинает работать только после того, как S-белок будет разрезан клеточной протеазой и, таким образом, «активирован».

Разные коронавирусы используют разные протеазы своих хозяев, и от этого выбора зависит контагиозность и специфичность заражения. Новый коронавирус содержит сайт разрезания клеточной протеазы фурина, которая присутствует в большом числе человеческих тканей. Это не означает, что ученые достоверно знают, что в процессе заражения действительно работает именно этот фермент — возможно, тот же сайт распознается другой протеазой. Ей например, может быть протеаза TMPRSS2В, ингибиторы которой, оказывается, могут подавлять процесс инфекции.

Заболевание

Три особенности коронавирусной инфекции были предметом наиболее пристального исследования учеными за последний месяц: легкость, с которой заболевание передается от человека к человеку, доля тяжелых и летальных случаев от всех случаев заражения и возможность бессимптомной передачи.

Консервативная оценка показателя Rₒ (он говорит о том, сколько человек в среднем заражает один инфицированный в популяции, у которой нет иммунитета к болезни) осталась примерно той же, что и была: около 2–3 человек. Одна из последних работ на эту тему говорит о том, что истинная оценка может быть несколько выше (3,28), чем считала до некоторых пор ВОЗ (1,95), однако точное число сейчас получить очень сложно, и оно в любом случае будет больше 1. То есть эпидемия сама по себе не остановится, по крайней мере пока не будет вакцинирована значительная часть населения.

Однако следует учитывать, что Rₒ — показатель усредненный. Как показывает случай лайнера Diamond Princess или вспышки заболеваемости в Южной Корее, в отдельных случаях могут происходить события «сверх-распространения», для которых Rₒ будет крайне высоким (при тесных контактах зараженными оказываются до 35% человек). Во-вторых, этот показатель зависит не только от свойств самого вируса (то есть устойчивости во внешней среде, типе передачи и так далее), но и от эффективности мер сдерживания, которые предпринимают медики. А также от структуры популяции — последние модели показывают, что в странах с высокой долей пожилых людей, например в Европе, Rₒ может быть существенно выше среднего в мире.

За прошедший месяц появились первые надежные сведения о летальности инфекции. До сих пор ее считали простым делением числа смертельных на число подтвержденных случаев, что, как уже писала «Медуза», в случае развивающейся эпидемии может давать как завышенное, так и заниженное значение. Предварительные данные, полученные исследователями в Имперском колледже Лондона на основе моделирования, говорят о том, что доля смертельных случаев от всех переболевших может составлять около 1% — это существенно выше, чем обычный сезонный грипп (~0.1%), но существенно меньше, чем ТОРС/SARS («атипичная пневмония») (9%). Следует помнить, что это предварительные данные, основанные на учете очень небольшого числа смертельных случаев за пределами Китая, и они могут существенно измениться сейчас, когда заболевание подходит к порогу пандемии. Кроме того, это среднее значение, и для разных групп пациентов оно может сильно меняться: у мужчин, людей старше 60 и пациентов с сопутствующими заболеваниями доля летальных случаев может отличаться в разы в сторону увеличения.

Наконец, насчет возможности бессимптомной передачи вируса также появилась ясность. Первое сообщение об этом, которое касалось случая передачи заболевания в Германии от женщины, прибывшей из Китая, оказалось недостаточно добросовестно проверено — симптомы у носителя на самом деле были. Однако в последние недели свидетельства о бессимптомной передаче заболевания были подтверждены как минимум в двух случаях в Китае. В одном из них девушка, приехавшая из Ухани к родственникам в другой город, заразила пять человек. При этом никаких симптомов у нее не было. Признаков заболевания у нее не удалось обнаружить даже с помощью томографического исследования. Тем не менее, лабораторный тест показал наличие вируса. В похожей ситуации оказалась семья, где заболел только 35-летний мужчина, а его жена и ребенок не продемонстрировали никаких признаков заболевания, хотя по результатам теста были инфицированы.

Существование большого числа неидентифицируемых случаев инфекции подтверждают не только отдельные истории болезней, но и результаты математического моделирования распространения инфекции. Согласно последним расчетам на основе данных мирового авиасообщения, около ⅔ всех случаев инфекции, импортированной из Китая, остались недетектированными, несмотря на наличие проверок в аэропортах.

Сложности с детекцией только усугубляются тем, что китайские медики несколько раз меняли правила, по которым регистрируются заболевания. В том числе в какой-то момент перестали учитывать бессимптомные инфекции, что вызвало резкую критику со стороны ученых других стран.

Лечение

Для заболевания, известного меньше трех месяцев, лекарств с доказанной эффективностью быть не может. Проведение клинических исследований требует времени: от нескольких месяцев до года-двух на каждую из трех фаз исследования. Это, однако, не значит, что врачи не пытаются использовать для лечения то, что уже есть в их арсенале. В применении к COVID-19 наиболее широко обсуждаются две основные стратегии: создание вакцины и использование противовирусных агентов — уже прошедших клинические испытания, но в заболеваниях, вызываемых другими возбудителями.

Что касается вакцин, то о работе над ними уже объявили как минимум китайские медики и две американские компании: Moderna и Novavax. Первая занимается созданием лекарств на основе РНК — вместо инактивированных вирусов или их белков, она использует специальным образом стабилизированную нуклеиновую кислоту. Это новый подход, эффективность которого компания пока не продемонстрировала не только на коронавирусной инфекции, но и на других заболеваниях. Novavax собирается использовать более традиционный подход с использованием в вакцине рекомбинантных вирусных белков.

В любом случае, разработка и испытание вакцин займет многие месяцы, а за это время ситуация с эпидемией COVID-19 может кардинально измениться. Так считают многие ученые, в том числе глава одного из подразделений американского Управления по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA) Питер Маркс. В разговоре с журналистами профильного издания STAT он признался, что, по мнению агентства, появление такой вакцины крайне маловероятно и никакая вакцина «не предотвратит пандемию».

Более реалистичной может быть другая стратегия — использование уже известных и испытанных противовирусных препаратов. На данный момент ученые рассматривают потенциальную эффективность множества таких веществ. Здесь можно посмотреть на общий спектр всех известных противовирусных средств, а здесь узнать, какие из них уже включены в клинические испытания. Чаще всего наиболее перспективными из них называют следующие:

• Ремдезивир — противовирусное средство широкого действия, синтетический аналог одной из «букв» в составе нуклеиновых кислот, разработанный компанией Gilead. Он уже испытан на вирусе Эбола и показал хорошие результаты в случае некоторых других коронавирусов и на отдельных клетках, зараженных новым вирусом. Считается, что ремдезивир ингибирует репликацию SARS-CoV-2 за счет того, что заставляет РНК-полимеразу совершать множество ошибок. В неформальном руководстве ВОЗ, созданном на основе консультаций со специалистами, он назван самым перспективным из противовирусных препаратов. Он же использовался при лечении первого случая заболевания в США. Однако авторы подчеркивают, что единичный случай выздоровления ничего не говорит об эффективности лекарства.
• Фавипиравир — еще один ингибитор вирусной РНК-полимеразы. Он используется в одном из клинических исследований в Китае, однако лабораторные тесты не показали его достаточной эффективности против SARS-CoV-2.
• Ритонавир и лопинавир — ингибиторы протеаз, разработанные для борьбы с ВИЧ. Поскольку часть белков коронавируса изначально синтезируется как единая полипептидная цепь, для функционирования она требует разрезания протеазами — и эти вещества как раз подавляют работу таких ферментов. Препараты изучались на возбудителях SARS и MERS и показали некоторые положительные результаты. Они уже используются в нескольких клинических исследованиях для лечения COVID-19.
• А также многие другие вещества, в том числе найденные c применением машинного обучения.

Первые результаты начатых клинических исследований можно ожидать в мае 2020 года.

Что все еще неизвестно

Как и прежде, остаются плохо известными точный механизм передачи вируса и доля асимптоматичных случаев, скорость распространения инфекции и возможные варианты лечения. Оценки летальности до сих пор остаются очень приблизительными.

Кроме того, в связи с тем, что распространение эпидемии перешло в новую фазу, рассматриваются такие меры, как временное закрытие школ. Однако плохо известно, как COVID-19 переносят дети. Судя по всему, течение болезни у них происходит в менее выраженной форме, однако не ясно, как это отражается на их способности распространять инфекцию.

Ранний сексуальный дебют и отсутствие знаний о методах контрацепции — бомба замедленного действия, взрывающаяся множеством проблем: от инфекций передающихся половым путем до подростковой беременности. Под определение подростковой беременности попадают все беременные девушки в возрасте от 13 до 19 лет. Около 11 % всех беременностей в мире приходится на девушек в возрасте от 15 до 19 лет. Из них 95 % подростковых родов происходят в странах с низким и средним уровнем дохода. Статистика мирового здравоохранения показывает, что осложнения во время беременности и родов являются второй причиной смерти девочек в возрасте 15–19 лет во всем мире.

Факторы, приводящие к подростковой беременности, довольно очевидны: отсутствие знаний о репродуктивном здоровье, методах контрацепции и их правильном использовании. Профилактика нежелательной беременности важна в любой возрастной группе, однако если беременность случилась, акушеру-гинекологу стоит знать о наиболее часто встречающихся осложнениях.

Подростковая беременность в значительной степени связана с риском преждевременных родов и, как следствие, малым весом новорожденного. Другие осложнения, такие как преэклампсия, гипертензия, связанная с беременностью, анемия и инфекционные осложнения, встречаются реже. Кроме того, девочки-подростки часто прибегают к небезопасным способам прерывания беременности, что способствует росту материнской смертности и заболеваемости и приводит к длительным нарушениям состояния здоровья.

Особое внимание стоит уделить преждевременным родам, так как новорожденные, родившиеся раньше срока, часто нуждаются в интенсивной терапии в связи с морфофункциональной незрелостью. Для оценки риска преждевременных родов у подростков нужно учитывать возраст менархе, физическое развитие, размеры тела и шейки матки, а также наличие вредных привычек.

Возраст менархе, или возраст первой менструации, — один из важнейших показателей полового развития, сигнализирующий о том, что репродуктивная система готова к беременности. Однако, для становления адекватной гормональной регуляции менструального цикла необходимо в среднем 2–3 года. Подростки, которые забеременели в течение 2 лет от менархе, более склонны к кровотечению в течение первых 8 недель беременности, так как поддержание беременности в этот период зависит от адекватного уровня материнских гонадных гормонов, в частности, низкий уровень прогестерона в лютеиновой фазе связан с повышенным риском вагинального кровотечения в первом триместре, потерей беременности и преждевременными родами. Также недостаточная секреция гормонов влияет на плацентацию, что в дальнейшем приводит к формированию фетоплацентарной недостаточности и, как следствие, низкой массе тела при рождении, гипоксии плода и преэклампсии.

Начало менархе не является показателем достижения физической и репродуктивной зрелости. Матка девочки в 12–13 лет имеет меньшие размеры, нежели у здоровой женщины репродуктивного возраста, и к 17 годам должна увеличиться вдвое. Меняется также толщина эндометрия и размеры шейки, что также играет немаловажную роль.

Таблица 1 | Размеры матки у девочек от 1 года до 17 лет 

Размерам шейки матки следует уделить особое внимание. В норме укорочение шейки происходит незадолго до родов. Шейка длиной ≤ 2,5см в сроке до 29 недель часто классифицируется как короткая и расценивается как фактор риска спонтанных и обусловленных инфекцией преждевременных родов. Шейка матки у девочек-подростков едва достигает показателя в 2,5 см к 15–16 годам.

Связь между короткой шейкой матки и опосредованными инфекцией преждевременными родами особенно важна, т. к. пренебрежение барьерными методами контрацепции способствует не только беременности, но и инфицированию. Учитывая то, что девочки-подростки редко обращаются к гинекологу для диагностики и лечения ИППП, существует вероятность, что к моменту постановки на учет по беременности воспаление распространится на эндометрий и придатки. Это становится фактором риска сразу для двух осложнений беременности — преждевременных родов и внутриутробного инфицирования плода.

Инфицированию способствует также незрелость защитной функции влагалища. У взрослой здоровой женщины рН влагащища находится в пределах 3,8–4,5, что обеспечивается деятельностью лактобактерий и бифидобактерий. Расщепляя гликоген, содержащийся в поверхностных клетках влагалищного эпителия до молочной кислоты, лактобактерии создают кислую среду, губительную для многих микроорганизмов. Количество лактобактерий и, соответственно, образование молочной кислоты уменьшаются при снижении уровня эстрогенов в организме. У девочек становление влагалищного микробиоценоза происходит к 14–16 годам и до этого периода они наиболее уязвимы для инфицирования.

Предполагается, что микробные протеазы, коллагеназы, эластаза и муциназы и/или воспалительный ответ, который они вызывают, повреждают соединительную ткань, которая образует матрицу шейки матки и плацентарные мембраны, косвенно стимулируя синтез и преждевременное высвобождение плацентарного кортикотропин-рилизинг-гормона. Можно полагать, что этот гормон провоцирует преждевременные роды, ускоряя созревание плаценты, повышая чувствительность миометрия к окситоцину и стимулируя синтез и высвобождение факторов, повреждающих ткани.

Не стоит недооценивать склонность подростков к употреблению алкоголя, табака и наркотических веществ, в том числе во время беременности. Употребление алкогольных напитков наиболее часто приводит к развитию фетального алкогольного синдрома и повреждению нервной системы с дальнейшим формированием умственной отсталости у детей. Курение во время беременности связано с повышением риска внематочной беременности, выкидыша, отслойки плаценты, преждевременных родов и рождения маловесного ребенка. Употребление любых наркотических и психоактивных веществ беременной в дальнейшем приводит к задержке психического и физического развития ребенка.

Острые диарейные инфекции (ОДИ) - группа инфекционных болезней, насчитывающая более 30 нозологических форм, возбудителями которых могут быть вирусы, бактерии и простейшие. В настоящее время в этиологической структуре ОДИ преобладают вирусы. Среди бактериальных ОДИ наиболее часто регистрируют пищевые интоксикации, сальмонеллез и шигеллез. Практикующему врачу для проведения адекватной этиотропной терапии важно уметь дифференцировать шигеллез, кампилобактериоз, своевременно диагностировать холеру, так как схема лечения шигеллеза и кампилобактериоза предполагает назначение этиотропной терапии. Лечение пациентов с другими заболеваниями этой группы в большинстве случаев ограничивается патогенетическими и симптоматическими средствами. При верификации диагноза холеры требуется проведение экстренных противоэпидемиических мероприятий.

Принципы лечения больных ОДИ предусматривают одновременное решение нескольких клинических проблем, направленных на предупреждение дальнейшего развития инфекционного процесса и возможных осложнений. Выбор тактики лечения ОДИ определяет ряд факторов, прежде всего форма и тяжесть течения болезни, возраст пациента, преморбидный фон.

В статье приведены основные принципы этиотропной и патогенетической терапии ОДИ, обращено внимание на приоритетное значение патогенетического и симптоматического звеньев, в том числе с применением рацекадотрила (Гидрасек) в комбинации с регидратационной терапией.

Острые диарейные (ОДИ) или острые кишечные инфекции (ОКИ) - это группа полиэтиологичных болезней, объединенных единым механизмом передачи возбудителя и симптомами поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Этиологическая структура ОДИ чрезвычайно разнообразна, этиологическими агентами могут быть вирусы, бактерии, простейшие и гельминты. В настоящее время ведущая роль в этиологии ОДИ принадлежит вирусам, а следовательно, в стратегии лечебных мероприятий основное направление занимает патогенетическая и симптоматическая терапия. В этиологической структуре вирусных диарей доминируют ротавирусы, калицивирусы, энтеровирусы, меньшая роль принадлежит аденовирусам и короновирусам. Бактериальные кишечные инфекции вызывают как условно-патогенные, так и целый ряд патогенных бактерий. Спектр протозойных кишечных инфекций включает амебиаз, балантидиаз и криптоспоридиоз, который в условиях распространения ВИЧ-инфекции приобрел важное значение. Группа ОДИ насчитывает свыше 30 нозологических форм, которые объединяет синдром диареи. Под последним понимают учащенное, как правило, более 2-3 раз в сутки, опорожнение кишечника с выделением жидких или кашицеобразных испражнений. Важным признаком диареи является высокое содержание воды в кале (при диарее оно возрастает с 60-75 до 85-95%).

Патофизиологические механизмы позволяют выделить 4 вида диареи: секреторную, гиперэкссудативную, гиперосмолярную, гиперкинетическую.

Секреторная диарея развивается в результате усиления секреции натрия и воды в просвет кишки в результате активации синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). При этом осмотическое давление фекальных масс ниже осмотического давления плазмы крови. Фекалии обильные, водянистые, иногда зеленого цвета. При инфекционных болезнях такой тип диареи патогенетически свойственен холере, вирусным инфекциям, в том числе энтеро- и ротавирусной этиологии, пищевым токсикоинфекциям (ПТИ), сальмонеллезу, эшерихиозу, клебсиеллезу и др. Ряд неинфекционных заболеваний протекает с подобным типом диареи: постхолицистэктомический синдром, поражение поджелудочной железы, ворсинчатая аденома и резекция подвздошной кишки, прием слабительных препаратов.

Гиперэкссудативная диарея возникает в результате выделения в просвет кишечника воспалительного экссудата. Осмотическое давление фекальных масс выше осмотического давления крови. Фекалии жидкие, с примесью слизи, крови, гноя. К ОДИ с гиперэкссудативным типом диареи отнесены шигеллез, сальмонеллез, кампилобактериоз, клостридиоз, амебиаз, балантидиаз. Неинфекционные заболевания: неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, туберкулез кишечника, ишемический колит, опухоли толстой кишки.

Гиперосмолярная диарея - проявление синдрома нарушения всасывания (мальабсорбция) с характерным обильным жидким стулом. Гиперосмолярная диарея присуща ротавирусному гастроэнтериту, калицивирусной инфекции. Может развиваться при употреблении солевых слабительных и дисахаридазной недостаточности.

Гиперкинетическая диарея является следствием нарушений транзита кишечного содержимого. Осмотическое давление фекальных масс равно осмотическому давлению плазмы крови. Стул жидкий, кашицеобразный, необильный. Такой тип диареи развивается при синдроме раздраженного кишечника, неврозе, употреблении слабительных средств.

Как правило, при инфекционном процессе редко проявляется один тип диареи, чаще наблюдают их сочетание. В рамках проведения клинической диагностики ОКИ, помимо синдрома диареи, важно оценить наличие еще 3 синдромов: поражения ЖКТ, интоксикации и дегидратации. Известно, что для кишечных инфекций характерно поражение всех отделов ЖКТ. Однако синдром гастрита преобладает при редко встречающемся гастрическом варианте ПТИ, в том числе при сальмонеллезе и калицивирусной инфекции.

Гастроэнтерит сопровождает ПТИ, сальмонеллез, холеру, эшерихиоз, ротавирусный гастроэнтерит, калицивирусную инфекцию и некоторые клинические варианты шигеллеза.

Энтерит характерен для холеры, эшерихиоза, ротавирусного гастроэнтерита. Гастроэнтероколит может наблюдаться при сальмонеллезе и шигеллезе. Признаки колита выявляют при шигеллезе, кампилобактериозе, амебиазе, балантидиазе, некоторых клинических вариантах сальмонеллеза и эшерихиоза.

При выявлении больного ОДИ врачу прежде всего важно провести дифференциальную диагностику шигеллеза, кампилобактериоза и холеры в связи с разными подходами в терапии: при шигеллезе и кампилобактериозе предполагается назначение этиотропной терапии. Лечение пациентов с другими заболеваниями группы ОДИ в большинстве случаев ограничивается патогенетическими и симптоматическими средствами. Кроме того, верификация диагноза холеры требует проведения экстренных противоэпидемических мероприятий.

Следует также учитывать, что некоторые лекарственные средства могут вызвать синдром диареи, например антибиотики, нестероидные противовоспалительные и гипотензивные средства, калийсодержащие и сахароснижающие препараты, магнийсодержащие антациды, непрямые антикоагулянты, холестирамин, тиреоидные гормоны.

При установлении диагноза ОКИ необходима комплексная терапия, которую чаще проводят в амбулаторных условиях. Принципы лечения больных ОДИ основаны на потребности одновременно решить несколько клинических проблем для предупреждения дальнейшего развития инфекционного процесса и возможных осложнений. Выбор тактики лечения осуществляют с учетом ряда факторов: клиническая форма болезни, тяжесть течения, возраст пациента, преморбидный фон. При выявлении клинических и эпидемиологических показаний больного госпитализируют в инфекционный стационар или инфекционное отделение клинической больницы. Учитывают следующие клинические проявления:

■ степень дегидратации;

■ упорная рвота;

■ выраженность интоксикационного синдрома;

■ отягощенный преморбидный фон;

■ отсутствие эффекта от оральной регидратации;

■ отсутствие эффекта от амбулаторного лечения в течение 48 ч;

■ симптомокомплекс тяжелого течения инфекционного процесса с расстройством гемодинамики и полиорганной недостаточностью.

К эпидемиологическим показаниям для госпитализации относят профессию больного и контактировавших с ним людей, их санитарно-бытовые условия проживания, включая невозможность обеспечения надлежащего ухода на дому, наличие среди контактировавших с источником восприимчивых людей, нахождение в организованных коллективах (дома ребенка, детские дома, воинский контингент).

Комплексное лечение пациентов с ОДИ включает этиотропную, патогенетическую и симптоматическую линии. Однако ведущая роль принадлежит регидратационной терапии, большое значение имеет правильный подбор антидиарейных средств, ферментативных препаратов, сорбентов и средств, влияющих на микробиоту кишечника.

Медикаментозная терапия кишечными антисептиками и антибиотиками в большинстве случаев (за исключением шигеллеза и холеры) носит вспомогательный характер и имеет ряд ограничений. С целью снижения риска антибактериальной резистентности антибактериальная терапия при острой диарее у взрослых назначается при подозрении и/или верификации бактериального возбудителя. Препаратами выбора являются ансамицины, тетрациклины, макролиды, фторхинолоны. По показаниям могут назначаться кишечные антисептики: нифуроксазид, нифурател, препараты 5-аминосалициловой кислоты.

Основу лечения ОДИ составляет патогенетическая терапия, которая заключается в восстановлении и сохранении водно-электролитного баланса в организме. Поскольку дегидратация является наиболее частой причиной смерти при острой диарее, оральная регидратация остается наиболее важным компонентом лечения. Ее активное применение привело к серьезному снижению числа смертей при острой диарее. Несмотря на то что острая диарея инфекционной этиологии имеет тенденцию к самоизлечению у соматически здоровых людей, она не только неприятна для самочувствия, но и имеет социальный аспект в виде нетрудоспособности. Более того, даже в индустриально развитых странах у взрослых больных диарея может приводить к смерти пациентов из-за органной недостаточности, развивающейся вторично вследствие дегидратации, особенно в пожилом возрасте. С этой целью проводят регидратационную терапию, призванную корректировать нарушения водно-электролитного обмена и кислотно-основного состояния, восстанавливать нарушенные гемодинамику и микроциркуляцию, устранять гипоксию органов и тканей, устранять или предупреждать развитие ДВС-синдрома. При обезвоживании I-II степени (степень дегидратации указана по классификации В.И. Покровского) целесообразно использовать глюкозосолевые растворы для пероральной регидратации. Исключение составляют пациенты с сахарным диабетом, а также пациенты с неукротимой рвотой, в таких случаях регидратационная терапия проводится внутривенно капельно. Эффективность лечения диареи и обезвоживания I-II степени этими препаратами достигается в 90-95% случаев. Объем вводимой жидкости соответствует 30-50 мл на 1 кг массы тела при I степени дегидратации и 40-80 мл на 1 кг массы тела при II степени дегидратации. Объемная скорость введения должна составлять до 1000-1500 мл/ч: 100-150 мл каждые 10-15 мин, пить медленно, небольшими глотками. Температура раствора должна быть в пределах 40 °С. Быстрый прием раствора большими порциями может спровоцировать рвоту. Снижение объемной скорости введения уменьшает клинический эффект. Известно, что всасывательная способность кишечника составляет до 2000 мл/ч, поэтому максимальная объемная скорость введения жидкости не может превышать этого предела.

При обезвоживании III-IV степени регидратация осуществляется струйно, в крупные венозные сосуды. Струйное введение жидкости прекращают после ликвидации декомпенсированного обезвоживания.

Внутривенная терапия при среднетяжелом течении заболевания проводится в объеме 55-75 мл/кг с объемной скоростью 60-80 мл/мин, при тяжелом течении объем вводимой жидкости увеличивается до 60-120 мл/кг, объемная скорость составляет 70-90 мл/мин.

Для быстрейшего купирования диарейного синдрома используют антидиарейные средства, в ряду которых появился новый препарат рацекадотрил (Гидрасек): был зарегистрирован в России в 2017 г. Рацекадотрил оказывает непосредственное супрессирующее влияние на процессы гиперсекреции воды и электролитов в кишечнике, индуцированные патогенным влиянием вирусов и бактериальных токсинов. В настоящее время этот препарат применяется в 92 странах мира.

Учитывая преобладание секреторного типа диареи при ОДИ, применение рацекадотрила весьма актуально в связи с его антисекреторным механизмом действия. Рацекадотрил является селективным ингибитором энкефалиназы, снижающей гиперсекрецию в кишечнике: ингибирование энкефалиназы приводит к увеличению синаптических концентраций энкефалина, который активирует 5-опиоидные рецепторы энтероцитов, снижая активность аденилатциклазы, катализирующей превращение аденозинтрифосфата в цАМФ. Сниженный внутриклеточный уровень цАМФ опосредованно снижает активность белка, участвующего в транспорте ионов хлора через мембрану клетки (CFTR - Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). Параллельно снижается экскреция жидкости и ионов калия, натрия и хлора. Антисекреторный механизм действия рацекадотрила способствует снижению объема и частоты стула и опосредованно влияет на риски развития дегидратации.

К настоящему времени эффективность рацекадотрила в лечении острых диарей у взрослых была продемонстрирована в ряде рандомизированных контролируемых клинических исследований и в нескольких метаанализах.

В соответствии с результатами метаанализа, включение рацекадотрила в стандартную терапию значительно эффективнее в разрешении острой диареи, запоры на фоне применения рацекадотрила в период реконвалесценции не наблюдали.

Сравнение рацекадотрила с плацебо при ОДИ у взрослых продемонстрировало, что минимальная эффективная доза рацекадотрила (100 мг) вызывала увеличение доли выздоровевших пациентов на 80%, увеличение доли ответивших на лечение на 60%, уменьшение боли в животе и тошноты на 47%, а снижение общего количества дней нетрудоспособности на 33%.

По сравнению с терапией лоперамидом, назначение которого при ОДИ нецелесообразно, с учетом его механизма действия, значительных различий по параметрам эффективности в рандомизированных исследованиях не наблюдалось. Однако достоверно наблюдался лучший профиль безопасности у рацекадотрила, в том числе у пожилых пациентов. Из приведенных материалов следует, что рацекадотрил можно использовать не только при острой диарее инфекционной природы. В то же время было отмечено, что вторичные запоры и дискомфорт в животе на фоне приема рацекадотрила развивались реже по сравнению с лоперамидом. Кроме того, следует помнить, что применение лоперамида для лечения диареи может привести к вторичному запору, что в свою очередь ведет к задержке токсигенных штаммов бактерий в организме. В связи с этим Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) считает, что лоперамид противопоказан пациентам с бактериальным энтероколитом, вызванным Salmonella, Shigella и Campylobacter . Кроме того, FDA недавно предупредило о риске серьезных кардиологических проблем на фоне приема лоперамида, что существенно ограничивает диапазон его применения, особенно при ОДИ.

Рацекадотрил (Гидрасек) не воздействует на кишечную моторику, не приводит к формированию вторичных запоров, вздутию живота и задержке патогенной микрофлоры в кишечнике. В масштабном многоцентровом сравнительном исследовании, включавшем 945 пациентов, продемонстрировано, что у людей, получавших лоперамид, частота запоров была статистически значимо выше по сравнению с пациентами, получавшими рацикадотрил. Препарат Гидрасек (рацекадотрил) 100 мг имеет хорошие клинические показатели безопасности и в настоящее время отпускается без рецепта. Следует отметить, что рацекадотрил показал свою эффективность и безопасность в лечении острой диареи любого генеза у пожилых пациентов. По результатам двойного слепого рандомизированного исследования, у пациентов на фоне лечения рацекадотрилом продолжительность диареи была значительно меньше, чем у пациентов, получавших лоперамид (36 и 63 ч соответственно, p<0,01). Такие нежелательные явления, как тошнота, запоры, дискомфорт в животе, регистрировали у 12% пациентов, получавших рацикадотрил, и у 60% пациентов из группы лоперамида.

В 2011 г. были опубликованы результаты сравнительного исследования, посвященного анализу эффективности пероральной регидратации по сравнению с комплексной терапией (пероральная регидратация в сочетании с рацекадотрилом). Было показано, что комплексная терапия рацекадотрилом существенно снижает продолжительность клинических проявлений, продолжительность и объем регидрационной терапии.

Таким образом, в арсенале врачей РФ с 2017 г. появился антидиарейный препарат - рацекадотрил (Гидрасек) с антисекреторным механизмом действия. Рацекадотрил - инновационный препарат, предназначенный для лечения острой диареи: уже через 30 мин после приема препарат начинает свое действие в кишечнике и позволяет остановить диарею в первые сутки от начала лечения. В настоящее время рацекадотрил имеет безрецептурный статус, что еще раз подчеркивает его безопасный профиль применения при диареях различной этиологии, как инфекционного профиля, так и при соматических заболеваниях

Один из компонентов комплексной терапии ОДИ - применение сорбентов. В соответствии с информацией, предоставленной Национальным агентством по безопасности лекарственных средств и изделий медицинского назначения (ANSM) от февраля 2019 г., производители препаратов на основе глины сообщают, что такие препараты не показаны к применению у детей до 2 лет, а также у беременных женщин, в связи с тем, что добытая из естественного грунта глина может содержать следы свинца, а это ограничивает применение смекты и других сорбентов этой группы.

Таким образом, в терапии пациентов с ОДИ можно использовать инновационный препарат рацекадотрил для уменьшения выраженности клинических проявлений и профилактики дегидратации. Быстрый терапевтический эффект и высокий профиль безопасности рацекадотрила (Гидрасек), безрецептурный статус отпуска из аптек позволяет широко рекомендовать данный препарат при терапии ОДИ у взрослых как в условиях стационара, так и в амбулаторной практике.