Болезнь Альцгеймера – комплексное нейродегенеративное заболевание, причины которого в большинстве случаев остаются непонятными. Многочисленные исследования показывают, что при болезни Альцгеймера в клетках мозга происходит целый ряд серьезных системных нарушений. В ходе развития заболевания в нейронах появляются токсичные формы небольшого белка бета-амилоида, образующие скопления – амилоидные бляшки. Также в клетках больного формируются нейрофибриллярные клубки, содержащие тау-белок с повышенным уровнем фосфорилирования (присоединения остатков фосфорной кислоты). В результате нарушается нервная проводимость, а нейроны погибают. Этим объясняются симптомы заболевания, главный из которых – расстройство кратковременной памяти.

Биологи изучили белок из семейства бета-амилоидов – Aβ42 (буквы – сокращение от «амилоид бета», а 42 – количество аминокислотных остатков – «звеньев» в его цепи). Этот небольшой белок присутствует в нервной ткани здоровых людей, где он участвует в нервной проводимости и регулирует обмен холестерина. Aβ42 может подвергаться ряду химических модификаций, которые могут изменять его свойства. Внимание российских ученых привлекла форма isoAβ42 с изомеризированным остатком аспарагиновой кислоты в положении 7 (изомерами называют химические вещества с тем же количеством атомов разных элементов, но имеющих иную пространственную конфигурацию). Ранее эта же группа ученых показала, что isoAβ42 может выступать в качестве «затравки» для Aβ42, что приводит к образованию амилоидных бляшек.

Ученые из Института молекулярной биологии им. Энгельгардта РАН решили проверить, каким образом эта модификация бета-амилоида влияет на метаболические процессы в клетках. Для этого использовался химически синтезированный isoAβ42. Интактный (то есть нетронутый) белок Aβ42 (без изомеризованного остатка аспарагиновой кислоты) и isoAβ42 добавили к культуре клеток нейробластомы человека SH-SY5Y. Эту клеточную линию ученые получили из опухоли четырехлетней девочки, но уже несколько десятков лет выращивается в лаборатории для изучения нейродегенеративных заболеваний. Третья группа клеток была контрольной, и белков к ней не добавляли.

Через сутки после введения белков часть клеток стала гибнуть путем апоптоза (аналог клеточного «самоубийства»). При этом под действием isoAβ42 клеток погибало в два раза больше, чем под действием Aβ42. Изучив изменения в клеточной культуре, биологи установили, что isoAβ42 также снижает уровень тау-белка в клетках. Кроме того, оказалось, что isoAβ42 резко повышает фосфорилирование тау-белка, тубулинов и матрина-3. Именно чрезмерное фосфорилирование этих белков – характерный признак нервной ткани, пораженной болезнью Альцгеймера. Тау-белок помогает поддерживать стабильность микротрубочек. Микротрубочки играют роль «скелета» клетки, определяя ее механическую устойчивость и форму, а также участвуют в транспорте частиц внутри клетки. Тау-белок с повышенным уровнем фосфорилирования больше не может связываться с микротрубочками, что вызывает нарушения в функционировании клетки.

В верхнем ряду — изображения клеток, сделанные при помощи флуоресцентной микроскопии, слева направо — из контрольной группы, из группы, куда добавляли белок Aβ42 и из группы, в которую добавляли isoAβ42. На графике B показано число клеток, совершивших «самоубийство» (апоптоз), на графике С — живучесть клеток в процентах во всех трех группах клеток.

Таким образом, российские ученые впервые показали, что токсический эффект isoAβ на клеточных культурах нейробластомы человека связан с его способностью вызывать фосфорилирование тау-белка и некоторых других белков в гораздо большей степени, чем обычный Aβ42. Повреждение нейронов белком isoAβ42 похоже на то, которое наблюдается в нейронах пациентов с болезнью Альцгеймера, что свидетельствует о критической роли isoAβ42 в развитии этой патологии.

Источник indicator.ru